Polypose associée à MUTYH : risque récessif d'excision de base et de réparation

La lésion contre laquelle MUTYH se défend

Les espèces réactives de l'oxygène convertissent la guanine en 8-oxoguanine, qui s'associe facilement à l'adénine lors de la réplication. Si non corrigé, cela produit des transversions G:C vers T:A. MUTYH excise l'adénine mal appariée afin que la synthèse réparatrice puisse restaurer la base correcte.

Lorsque la fonction MUTYH est perdue sur les deux allèles, les transversions G:C vers T:A s'accumulent, y compris des atteintes récurrentes dans les gènes APC et KRAS qui favorisent la formation d'adénome. Le spectre tumoral chevauche celui de la polypose adénomateuse familiale, mais le nombre de polypes est généralement inférieur.

Héritage récessif et interprétation des résultats

La polypose associée à MUTYH nécessite deux variantes pathogènes, une héritée de chaque parent. Les porteurs d'une seule variante pathogène ne présentent pas le syndrome, bien que la question de savoir si les porteurs monoalléliques présentent un risque colorectal légèrement accru a été étudiée et reste un sujet d'évaluation en cours.

Un rapport répertoriant un variant pathogène de MUTYH plus un variant de signification incertaine ne peut pas être considéré comme une maladie biallélique ; un suivi en laboratoire du variant incertain et une corrélation clinique sont nécessaires.

Comment il se distingue des autres syndromes de polypose

La polypose adénomateuse familiale liée à l'APC est dominante et produit généralement des centaines, voire des milliers de polypes. Le syndrome de Lynch est causé par une perte du gène de réparation par mésappariement et produit des tumeurs déficientes en réparation. La polypose associée à MUTYH est récessive, provoque généralement des dizaines de polypes et les tumeurs sont généralement compétentes en matière de réparation des mésappariements.

Étant donné que les présentations se chevauchent, des tests par panel multigénique comprenant APC, MUTYH et les gènes de réparation des mésappariements sont couramment utilisés lorsqu'un phénotype de polypose adénomateuse est identifié.

Implications en matière de surveillance et de gestion

Un diagnostic biallélique confirmé modifie la surveillance plutôt que le traitement médicamenteux : coloscopie à intervalles plus courts dès le début de l'âge adulte, endoscopie gastro-intestinale haute en raison du risque de polype duodénal et prise de conscience des risques accrus plus faibles de certains autres cancers. La charge de polypes reste généralement gérable par endoscopie, mais une charge lourde ou avancée peut conduire à une colectomie.

Parce que l'héritage est récessif, les tests en cascade se concentrent sur le statut de porteur d'un partenaire lorsqu'il s'agit d'enfants futurs, et sur les frères et sœurs, qui ont chacun une chance sur quatre d'être également biallélique. Les parents monoalléliques sont courants et leurs soins suivent les conseils de la population générale ou adaptés aux antécédents familiaux plutôt que le protocole complet du syndrome.

Points clés à retenir

• ·La polypose associée à MUTYH est autosomique récessive et nécessite deux variantes pathogènes.
• ·La perte de cette glycosylase de réparation par excision de base entraîne des transversions G:C vers T:A dans APC et KRAS.
• ·Un seul variant de MUTYH n'établit pas le syndrome ; les variantes incertaines nécessitent un suivi en laboratoire.