Réparation par excision de base : petites lésions, conséquences importantes

Une glycosylase pour chaque lésion

La voie commence lorsqu'une ADN glycosylase spécifique d'un dommage reconnaît une base altérée et clive la liaison la reliant au squelette sucre-phosphate, laissant un site abasique. OGG1 gère la 8-oxoguanine, MUTYH élimine l'adénine mal appariée avec la 8-oxoguanine, UNG élimine l'uracile et MPG élimine plusieurs bases alkylées.

Une endonucléase AP (APE1) coupe ensuite le squelette, une polymérase comble le vide en utilisant le brin opposé comme matrice et une ligase le scelle. La réparation par patch court remplace un seul nucléotide ; la réparation par patch long en remplace plusieurs.

Pourquoi c'est important dans le cancer

La perte biallélique héréditaire de MUTYH ou NTHL1 provoque des syndromes de polypose récessifs, montrant qu'un défaut de réparation par excision de base peut à lui seul entraîner la formation de tumeurs par le biais de mutations ponctuelles accumulées.

La réparation par excision de base recoupe également la réponse à la rupture d'un seul brin. PARP1 lie les cassures simple brin, y compris celles survenant lors de la réparation par excision de base, et recrute des facteurs de réparation. Cette connexion est à la base de la relation synthétique-létale entre l'inhibition de la PARP et le déficit de recombinaison homologue.

Ce qu'un test peut et ne peut pas montrer

La plupart des séquençages cliniques ne mesurent pas directement la capacité de réparation par excision de base. Il rapporte des variantes dans des gènes individuels tels que MUTYH ou NTHL1, dont la signification dépend de la zygosité et de la classification des variantes.

Une signature mutationnelle dominée par les transversions G:C vers T:A peut suggérer une gestion altérée des dommages oxydatifs, mais l'analyse de signature est interprétative et dépendante du test plutôt qu'un test fonctionnel définitif.

Où il se connecte au traitement

L'empreinte thérapeutique de la voie est indirecte. La réparation par excision de base génère les cassures simple brin détectées par PARP1, de sorte que les inhibiteurs de PARP – traités dans un guide dédié – exploitent la réponse de cassure simple brin en aval plutôt que la réparation par excision de base elle-même. Aucun médicament approuvé ne cible une glycosylase de réparation par excision de base.

Pour les maladies héréditaires, l'identification d'une perte biallélique de MUTYH ou de NTHL1 amène une personne dans une voie de surveillance intensive colorectale et gastro-intestinale supérieure. Du côté de la tumeur, les gènes de réparation par excision de base sont principalement utiles pour expliquer une signature mutationnelle dominée par les modifications G:C à T:A, et non pour sélectionner une thérapie.

Points clés à retenir

• ·La réparation par excision de base corrige les petits dommages de base sans distorsion de l'hélice à l'aide de glycosylases spécifiques à la lésion.
• ·La perte biallélique de MUTYH ou NTHL1 provoque une polypose récessive, confirmant la voie comme suppressive de la tumeur.
• ·La voie se connecte à la réponse de rupture monobrin dépendante de PARP exploitée par la thérapie synthétique-létale.