Comment fonctionnent les inhibiteurs de PARP : létalité synthétique et piégeage

Ce que fait normalement PARP

PARP1 détecte les cassures d'ADN simple brin et les dommages aux bases, se lie à la lésion et utilise NAD+ pour ajouter des chaînes poly(ADP-ribose) à lui-même et aux protéines voisines. Cela recrute des facteurs de réparation, puis libère PARP afin que la réparation puisse se terminer. Il s’agit d’un élément essentiel de la réparation des cassures simple brin et de l’excision de la base.

Si les cassures simple brin ne sont pas réparées, elles sont converties en cassures double brin lorsqu'un fork de réplication les rencontre.

L'idée synthétique-létale

Une cellule qui a également perdu la recombinaison homologue — par exemple à cause d'une perte de BRCA1 ou de BRCA2 — ne peut pas réparer avec précision ces cassures double brin associées à la réplication. Il doit emprunter des itinéraires sujets aux erreurs, et les dégâts accumulés deviennent mortels.

Aucun de ces défauts n’est mortel à lui seul : les cellules normales tolèrent l’inhibition de la PARP et les cellules déficientes en recombinaison homologue survivent avec la PARP intacte. C'est la combinaison qui tue, ce que l'on entend par « létalité synthétique ».

Le piégeage PARP ajoute une cytotoxicité

Au-delà du blocage de l'activité enzymatique de la PARP, la plupart des inhibiteurs de la PARP stabilisent également la PARP sur l'ADN – ils la « piègent ». Un complexe PARP-ADN piégé constitue en soi une barrière à la réplication et à la transcription et est plus toxique que la simple suppression de la fonction PARP.

La puissance de piégeage diffère selon les médicaments : le talazoparib est le piégeur le plus puissant, l'olaparib et le rucaparib sont intermédiaires, ce qui explique en partie leurs différentes puissances et leur toxicité hématologique.

Au-delà de BRCA et de la Résistance

L'activité s'étend à d'autres anomalies génétiques de recombinaison homologue (PALB2, RAD51C/D) et aux tumeurs qui sont « HRD-positives » par test de cicatrice génomique, bien que la force prédictive varie selon le type de cancer et le test. Les modifications ATM et CHEK2 sont des prévisions moins fiables.

Les mécanismes de résistance comprennent la restauration de la recombinaison homologue (mutations de réversion BRCA, perte de 53BP1), la stabilisation de la fourche de réplication, une absorption réduite du médicament et la perte de PARP1 elle-même.

Dosage, toxicité et question de la leucémie

Toutes sont orales et poursuivies jusqu'à progression ou toxicité inacceptable, le plus souvent en entretien après une chimiothérapie à base de platine. La toxicité précoce dominante est la myélosuppression - anémie avec l'olaparib, le rucaparib et le talazoparib, thrombocytopénie avec le niraparib - gérée par l'interruption, la réduction et la transfusion du traitement, avec une numération formule sanguine vérifiée d'abord chaque semaine, puis mensuellement. Les nausées et la fatigue sont fréquentes et le niraparib peut augmenter la tension artérielle et la fréquence cardiaque.

Un léger excès de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde aiguë a été rapporté lors d'une utilisation prolongée, généralement chez des patients fortement prétraités. Des taux faibles et inexpliqués persistants incitent à une évaluation de la moelle osseuse, et ce risque est mis en balance avec le bénéfice sans progression et, dans certains contextes, le bénéfice en matière de survie globale.

Points clés à retenir

• ·Les inhibiteurs de PARP bloquent la réparation des cassures simple brin ; dans les cellules déficientes en HR, les dommages qui en résultent sont mortels.
• ·Ils piègent également la PARP sur l'ADN, et la force de piégeage diffère selon les médicaments.
• ·Les mutations de réversion BRCA constituent une voie bien documentée vers la résistance.