Scores HRD et cicatrices génomiques : ce que signifie un résultat HRD positif

Trois métriques de cicatrice

Le score classique de cicatrice génomique combine trois mesures à l'échelle du génome : perte d'hétérozygotie de taille intermédiaire, déséquilibre allélique télomérique et transitions d'état à grande échelle (grands segments du génome avec un nombre de copies modifié). Chacun reflète la réparation sujette aux erreurs qui domine lorsque la recombinaison homologue échoue.

Ceux-ci sont généralement additionnés en un seul nombre, et un seuil définit HRD positif. Certains tests ajoutent un test de mutation BRCA1/BRCA2, de sorte qu'une tumeur est dite HRD-positive si le score de cicatrice est élevé ou si une variante pathogène de BRCA est présente.

Un enregistrement historique, pas un état actuel

Les cicatrices persistent même si la tumeur a depuis restauré sa fonction de réparation, par exemple grâce à une mutation de réversion BRCA. Une tumeur peut donc être cicatriciellement positive mais ne plus être déficiente, ce qui est l'une des raisons proposées pour lesquelles certaines tumeurs HRD-positives ne répondent pas comme prévu.

Des approches plus récentes ajoutent une analyse de signature mutationnelle ou des lectures fonctionnelles telles que la formation de foyer RAD51 pour estimer la capacité de réparation actuelle.

HRD-positif n'est pas un mutant BRCA

Un résultat HRD positif peut survenir sans aucune mutation BRCA, pour des causes telles que la méthylation du promoteur BRCA1, la perte de RAD51C ou d'autres événements. À l’inverse, les tumeurs présentant des altérations ATM ou CHEK2 ne sont souvent pas cicatricielles, car ces gènes agissent plus tôt dans la réponse aux dommages et ne produisent pas le même schéma.

L'étiquette décrit un phénotype génomique dans un contexte spécifique validé, et sa valeur prédictive est spécifique du type de tumeur et du test.

Comment un résultat HRD est réellement utilisé

Dans le cancer séreux de l'ovaire de haut grade, un résultat HRD positif validé (un score de cicatrice élevé ou une mutation tumorale BRCA) est utilisé pour prédire un plus grand bénéfice du maintien de l'inhibiteur PARP et aide à définir les attentes en matière de sensibilité au platine. Dans le cancer de la prostate et du pancréas, l’accent est mis sur des mutations génétiques spécifiques plutôt que sur le score composite, et dans la plupart des autres types de tumeurs, le test HRD n’est pas standard.

Un résultat HRD négatif ou inconnu n'exclut pas d'emblée un bénéfice, et un résultat positif ne le garantit pas, en particulier lorsqu'une mutation de réversion a rétabli la réparation. Le score est une entrée prédictive, interprétée en fonction du test et du type de tumeur dans lequel il a été validé ; le côté médicamenteux est couvert dans le guide des inhibiteurs de PARP.

Points clés à retenir

• ·Les scores HRD déduisent une déficience d’une cicatrice à l’échelle du génome, et non d’une mesure directe de la réparation.
• ·Les cicatrices constituent un enregistrement historique et peuvent persister après qu'une tumeur ait retrouvé sa fonction de réparation.
• ·HRD-positif est un phénotype génomique qui est plus large et non équivalent à une mutation BRCA.