Signatures mutationnelles : lecture de l'historique d'une tumeur
Différents processus mutationnels laissent différentes empreintes digitales sur le génome. Une signature mutationnelle est la distribution caractéristique des changements de base et leur contexte de séquence produit par un processus, tel que la lumière ultraviolette, la fumée de tabac, les enzymes APOBEC ou un défaut de réparation spécifique. Décomposer les mutations d'une tumeur en signatures peut suggérer ce qui l'a façonnée.
Réponse rapide
Différents processus mutationnels laissent différentes empreintes digitales sur le génome. Une signature mutationnelle est la distribution caractéristique des changements de base et leur contexte de séquence produit par un processus, tel que la lumière ultraviolette, la fumée de tabac, les enzymes APOBEC ou un défaut de réparation spécifique. Décomposer les mutations d'une tumeur en signatures peut suggérer ce qui l'a façonnée.
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Réparation de l'ADN et instabilité génomique
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Quelques-unes des signatures de substitution de base unique les mieux caractérisées et ce qu'elles peuvent indiquer. Les modèles sont simplifiés ; les étiquettes de signature suivent le catalogue COSMIC largement utilisé.
| Processus | Modèle en bref | Ce que cela peut indiquer |
|---|---|---|
| Lumière ultraviolette | C>T au niveau des pyrimidines adjacentes | Mutagenèse par exposition solaire (mélanome, peau) |
| Fumée de tabac | Transversions C>A | Mutagenèse liée au tabagisme (poumon, tête et cou) |
| APOBEC | C>T et C>G regroupés à TpC | Activité cytidine-désaminase endogène |
| Défaut de réparation des décalages | Indels lors des répétitions, changements de bases spécifiques | Contexte MSI élevé, syndrome de Lynch |
| Déficit en recombinaison homologue | Délétions en microhomologie, réarrangements | Sensibilité possible au platine et aux inhibiteurs de PARP |
| Perte de relecture POLE | C>A et C>T dans des trinucléotides spécifiques | Tumeur ultramutée |
Comment une signature est définie
Le cadre le plus établi classe chaque substitution de base unique par changement (par exemple C>T) et les bases flanquantes, donnant 96 catégories. De grands ensembles de données pan-cancer ont été factorisés mathématiquement en un ensemble de signatures de référence, chacune étant une distribution de probabilité sur ces 96 catégories.
Des catalogues supplémentaires existent pour les petites insertions et suppressions et pour les réarrangements structurels. Certaines signatures de référence ont une cause connue ; d'autres restent d'étiologie inconnue.
Ce que les signatures peuvent suggérer
Une signature UV dominante indique une exposition au soleil ; une signature du tabac à la mutagenèse liée au tabagisme ; une signature de nombreuses petites délétions en microhomologie avec un déficit de recombinaison homologue ; une signature de contexte TpC pour l'activité APOBEC.
Les signatures s'accumulent au fil du temps, de sorte qu'un génome tumoral porte un mélange reflétant toute son histoire, y compris des processus qui étaient actifs au début et sont maintenant silencieux.
Limites interprétatives
L'ajustement de signature est une estimation statistique. Un faible nombre de mutations, des panels ciblés plutôt que des génomes entiers, des artefacts de séquençage et des signatures de référence étroitement liées réduisent tous la confiance.
Une signature associée à un défaut de réparation constitue une preuve à l'appui, et non un test fonctionnel, et doit être lue parallèlement aux variantes réelles détectées et au contexte clinique.
De la signature à l'action
Une minorité de signatures ont actuellement un poids clinique direct. Les signatures de déficit de recombinaison homologue et de réparation des mésappariements peuvent appuyer les décisions de traitement qui sont généralement prises sur des tests dédiés, et une relecture ou une signature APOBEC aide à expliquer un nombre de mutations étonnamment élevé. La plupart des autres signatures sont descriptives.
La règle pratique est qu'une signature renforce ou conteste un résultat obtenu par un autre moyen. Il constitue rarement à lui seul la base d’une thérapie, et un appel de signature faible ou dérivé d’un panel doit être traité avec prudence.
Points clés à retenir
- ·Les signatures mutationnelles sont des modèles spécifiques au contexte laissés par des processus mutationnels distincts.
- ·Ils peuvent impliquer des expositions telles que les UV ou le tabac, ou des défauts tels que le HRD ou la perte de relecture.
- ·L'analyse des signatures est une estimation probabiliste qui dépend fortement de l'étendue du test et du nombre de mutations.
Placer ces gènes dans le contexte de la voie
Questions fréquemment posées
Un panel de gènes ciblés peut-il donner des signatures mutationnelles fiables ?
Généralement non. L'ajustement de signature est une estimation statistique qui nécessite de nombreuses mutations ; les faibles décomptes, les données de panel uniquement, les artefacts de séquençage et les signatures de référence similaires réduisent tous la confiance, et les données sur le génome entier ou l'exome entier sont préférées.
Que peut réellement vous dire une signature mutationnelle ?
Cela peut impliquer une exposition passée telle que la lumière ultraviolette ou le tabac, ou un processus tel que l'activité APOBEC, un déficit de recombinaison homologue ou une perte de relecture de la polymérase - comme preuve à l'appui, et non comme test fonctionnel.
Pourquoi une tumeur présente-t-elle plusieurs signatures ?
Les signatures s'accumulent au fil du temps, de sorte qu'un génome tumoral porte un mélange reflétant toute son histoire, y compris des processus qui étaient actifs au début et qui se sont depuis arrêtés.
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