Réparation par excision de nucléotides, Xeroderma Pigmentosum et réponse au platine

Deux voies d'entrée : globale et couplée à la transcription

La réparation par excision de nucléotides du génome global examine le génome entier à la recherche de lésions déformant l'hélice. La réparation couplée à la transcription est déclenchée lorsque l'ARN polymérase se bloque au niveau d'une lésion dans un gène activement transcrit, donnant la priorité à la réparation du brin matrice.

Après reconnaissance, l'ADN autour de la lésion est déroulé, un court segment simple brin d'environ 25 à 30 nucléotides contenant les dommages est excisé par les nucléases ERCC1-XPF et XPG, et une polymérase et une ligase restaurent la séquence.

Xeroderma pigmentosum

La perte biallélique de fonction des gènes d'excision-réparation de nucléotides (les groupes de complémentation XP) provoque le xeroderma pigmentosum, caractérisé par une extrême sensibilité au soleil et un risque considérablement accru de cancers de la peau à un âge précoce, parfois avec des caractéristiques neurologiques.

Cet état démontre le rôle de la voie dans la protection contre la mutagenèse ultraviolette. Les tumeurs des individus affectés portent une lourde charge de modifications C>T au niveau des sites dipyrimidine qui définissent la signature mutationnelle ultraviolette.

Le problème du biomarqueur ERCC1

Étant donné que la réparation par excision de nucléotides élimine les adduits platine-ADN, une faible activité de la voie devrait en principe prédire une plus grande sensibilité au platine. De nombreuses études ont corrélé une faible expression de ERCC1 avec une meilleure réponse du platine dans les cancers du poumon, de l’ovaire et autres.

La traduction en test clinique validé n’a pas réussi, en partie parce que les anticorps disponibles ne distinguent pas de manière fiable l’isoforme fonctionnelle ERCC1 et parce que l’expression n’est qu’une lecture indirecte de la capacité de réparation. Un concept de voie biologiquement valable ne constitue pas automatiquement un biomarqueur utilisable.

Ce que cela signifie dans la pratique aujourd'hui

Malgré des décennies d'études, le statut d'excision-réparation des nucléotides ne guide pas actuellement le dosage du platine ou le choix des médicaments en oncologie de routine. L'utilisation pratique la plus claire de cette voie consiste à reconnaître le xeroderma pigmentosum, où un diagnostic nécessite une protection rigoureuse contre les ultraviolets, une surveillance dermatologique et l'évitement des radiations inutiles.

Dans la génomique des tumeurs, une forte signature mutationnelle ultraviolette ou adduit de platine peut étayer un historique d'exposition suspecté ou un défaut de réparation, mais il s'agit d'un contexte interprétatif plutôt que d'un résultat exploitable. L'intérêt de la recherche s'est orienté vers la combinaison des lectures des voies de réparation avec d'autres marqueurs plutôt que de s'appuyer uniquement sur ERCC1.

Points clés à retenir

• ·La réparation par excision de nucléotides élimine les lésions volumineuses déformant l'hélice, y compris les photoproduits UV et les adduits de platine.
• ·La perte héréditaire provoque le xeroderma pigmentosum, avec des cancers cutanés précoces et une forte signature mutationnelle UV.
• ·Un faible ERCC1 a été associé à une sensibilité au platine dans la recherche, mais ne constitue pas un biomarqueur clinique établi.