Doublement du génome entier : une étape macro-évolutive du cancer

Que fait le doublement pour une tumeur

Avec quatre copies de chaque gène au lieu de deux, une cellule peut tolérer des mutations ultérieures avec perte de fonction et des pertes de chromosomes qui autrement seraient mortelles. Le doublement du génome entier agit donc comme un tampon qui permet une plus grande instabilité génomique en aval.

Il fournit également une matière première pour l'évolution du nombre de copies, et les génomes doublés ont tendance à continuer à perdre progressivement des chromosomes vers un état quasi triploïde.

Associations et prérequis

Le doublement du génome entier est fortement associé à la mutation TP53, qui supprime une barrière à la prolifération avec un nombre de chromosomes anormal. Cependant, une grande partie des tumeurs doublées sont de type sauvage TP53, présentant souvent des défauts dans l'arrêt G1 médié par E2F.

Sa fréquence varie selon la lignée tumorale et est en corrélation avec le taux de prolifération, et elle prédit indépendamment une morbidité accrue dans plusieurs types de cancer.

Comment il est détecté

Le doublement du génome entier est déduit et non mesuré directement. Les algorithmes examinent la distribution des états de nombre de copies spécifiques aux allèles et la fraction du génome présentant un nombre d'allèles majeurs de deux ou plus pour décider si un doublement s'est produit.

Les analyses temporelles peuvent placer l'événement par rapport à d'autres mutations. Qu'un doublement soit tronculaire (dans toutes les cellules tumorales) ou sous-clonal, son poids pronostique est différent, le doublement sous-clonal étant lié à une rechute plus précoce du cancer du poumon.

Cela change-t-il le traitement ?

Le doublement du génome entier n’est pas en soi une cible thérapeutique, et aucun traitement n’est sélectionné uniquement sur la base du doublement du génome. Sa valeur est pronostique – elle prédit indépendamment de moins bons résultats dans de nombreux cancers – et mécaniste, puisqu’un génome doublé et instable constitue la toile de fond dans laquelle évolue la résistance induite par le nombre de copies.

La recherche teste si les tumeurs doublées ont des vulnérabilités exploitables, par exemple une dépendance au point de contrôle de l'assemblage du fuseau ou à des protéines motrices mitotiques spécifiques pour tolérer leur nombre anormal de chromosomes. Il s’agit d’idées au stade de laboratoire et non d’options actuelles.

Points clés à retenir

• ·Le doublement du génome entier duplique l'ensemble des chromosomes en un seul événement, atténuant ainsi les pertes ultérieures.
• ·Il est associé à une perte de TP53 et à un pronostic plus sombre pour de nombreux types de cancer.
• ·Cela est déduit des modèles de nombre de copies spécifiques aux allèles et des questions de timing troncal versus sous-clonal.