Déficit de recombinaison homologue : tests BRCA, ATM et HRD

HRD décrit un état de réparation, pas un gène

La recombinaison homologue est plus disponible dans S et G2, lorsqu'une chromatide sœur peut fournir un modèle. BRCA1 aide à coordonner la résection terminale et le recrutement de PALB2 – BRCA2 ; BRCA2 aide à charger RAD51 sur l'ADN simple brin ; RAD51 effectue ensuite la recherche d'homologie et la réaction d'invasion de brin. La protection contre les fourches de réplication ajoute une autre couche qui n’est pas capturée par un simple diagramme linéaire.

La perte des deux copies fonctionnelles d'un gène HR central peut altérer ce système, mais l'expression « HRD positif » peut également provenir d'un test qui reconnaît les modèles laissés par un dysfonctionnement de réparation antérieur. Une cicatrice peut persister même si une tumeur résistante rétablit ultérieurement la FC grâce à une réversion ou à un autre événement compensatoire. Le statut génétique, l’histoire génomique et la fonction actuelle sont donc des mesures liées mais distinctes.

BRCA1, BRCA2 et ATM occupent des positions différentes

BRCA1 et BRCA2 sont des médiateurs RH essentiels avec des missions différentes. BRCA1 participe tôt au choix de la voie et au traitement final et aide à connecter les sites endommagés à PALB2. BRCA2 agit plus tard pour réguler la formation du filament RAD51. Une altération pathogène peut encore nécessiter des preuves de perte du deuxième allèle, d'inactivation du promoteur ou d'un autre événement avant de pouvoir supposer qu'une tumeur est dépourvue de la fonction appropriée.

L'ATM est avant tout une kinase de réponse aux dommages qui est recrutée lors des ruptures double brin et coordonne la signalisation des points de contrôle et des réparations. La perte ATM peut affecter la réponse plus large aux dommages à l’ADN, mais elle n’est pas mécaniquement identique à la perte BRCA1 ou BRCA2. Les preuves provenant d’une population définie par BRCA ne doivent pas être transférées automatiquement à chaque résultat ATM.

Les tests germinaux et tumoraux répondent à différentes questions

Un test de lignée germinale recherche un changement héréditaire présent dans tout le corps, généralement en utilisant du sang ou de la salive. Un résultat BRCA1/2 pathogène confirmé ou probablement pathogène peut éclairer une évaluation du risque héréditaire et une discussion sur les tests apparentés. Cela ne signifie pas que le cancer est inévitable ou actuellement présent. Un VUS ne doit pas être traité comme un résultat pathogène.

Le séquençage tumoral demande quelles altérations sont présentes dans un échantillon de cancer. Un changement nocif de BRCA dans une tumeur peut être somatique ou germinal, c'est pourquoi le NCI conseille de discuter de la pertinence des tests de la lignée germinale. La pureté de la tumeur, la fraction allélique variable, l'état du nombre de copies et la conception du test déterminent si une perte biallélique peut être déduite ; le nom du gène à lui seul est incomplet.

Ce que mesure un test HRD de cicatrice génomique

Les tests de cicatrices génomiques combinent un ou plusieurs modèles tels que la perte d’hétérozygotie, le déséquilibre allélique télomérique, les transitions d’état à grande échelle, les signatures mutationnelles ou les caractéristiques de réarrangement. Ce sont des conséquences accumulées tout au long de l’évolution de la tumeur. Différentes plates-formes utilisent des fonctionnalités, des algorithmes, des exigences en matière d'échantillons et des seuils différents, de sorte que les scores de tests distincts ne doivent pas être traités comme des nombres interchangeables.

Un résultat de cicatrice peut élargir la recherche au-delà de BRCA1/2, mais il peut ne pas identifier l'événement causal et il ne montre pas directement si une cellule tumorale vivante peut former aujourd'hui des foyers RAD51. À l’inverse, une seule altération génétique liée au HR ne garantit pas un score de cicatrice élevé. La conclusion appropriée se limite à ce que le test validé a été conçu et étudié pour rapporter.

Les preuves du traitement doivent rester dans le cadre testé

L'inhibition de la PARP peut exploiter certains défauts de recombinaison homologue via l'inhibition catalytique, le piégeage de la PARP et les dommages associés à la réplication. Cependant, la force des preuves diffère selon le type de cancer, le stade, la ligne de traitement, l'entretien ou le contexte de traitement, la lignée germinale par rapport à l'état somatique, le test et le médicament. Une logique de parcours large ne constitue pas une règle de prescription universelle.

Une résistance peut émerger par la réversion de BRCA, la restauration de la résection terminale ou de la protection de la fourche de réplication, des modifications d'efflux de médicament et d'autres mécanismes. C’est une autre raison pour laquelle une cicatrice historique du DRH ne peut pas garantir la sensibilité actuelle. L'interprétation clinique doit utiliser le rapport exact ainsi qu'une étiquette actuelle, des lignes directrices et le contexte oncologique du patient.

Un ordre de lecture pratique pour un rapport HRD

Identifiez d'abord l'échantillon et la portée du test : lignée germinale, séquençage de tumeur, test de cicatrice génomique ou une combinaison. Ensuite, préservez la classification exacte des variantes et la formulation de la zygosité ou du numéro de copie. Enregistrez ensuite le nom du test, le score, le seuil, le type de tumeur et les notes sur la qualité de l'échantillon plutôt que de copier uniquement « positif » ou « négatif ».

Enfin, séparez les questions. Le risque héréditaire appartient aux soins formés en génétique ; les preuves relatives au traitement des tumeurs appartiennent à l’équipe d’oncologie traitante ; les variantes incertaines relèvent du processus de reclassification du laboratoire d'essais. Cette séquence empêche un résultat d’être étendu au-delà de la question à laquelle il est censé répondre.

Points clés à retenir

• ·Le DRH est un concept fonctionnel ; une variante BRCA, une altération ATM et un score de cicatrice génomique ne sont pas synonymes.
• ·Les tests germinaux et tumoraux répondent à des questions différentes, et un résultat BRCA tumoral peut justifier, mais ne remplace pas, une évaluation germinale.
• ·Les cicatrices génomiques décrivent l'histoire de la tumeur et peuvent ne pas prouver le gène causal ou la fonction HR actuelle.
• ·Les résultats ATM ne doivent pas être supposés se comporter comme une perte BRCA1/2.
• ·Les données probantes sur le traitement et les seuils de test sont spécifiques à la maladie, à la plateforme et au régime.