Syndrome de Lynch : dépistage de tumeurs vs confirmation de la lignée germinale

Deux questions différentes

Le dépistage des tumeurs consiste à déterminer si un cancer présente des signes de déficit de réparation des mésappariements. Les tests germinaux demandent si la personne est porteuse d’une variante pathogène héréditaire qui expliquerait une telle déficience et lui confèrerait un risque à vie.

La première est réalisée sur la tumeur et est désormais quasi universelle dans le cancer colorectal et de l'endomètre ; la seconde est réalisée sur un ADN normal, généralement du sang ou de la salive, après conseils et consentement appropriés.

Comment fonctionne le dépistage des tumeurs

Deux méthodes sont utilisées, souvent ensemble. L'immunohistochimie vérifie si les quatre protéines de réparation des mésappariements (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) sont présentes dans les cellules tumorales. Les tests d'instabilité moléculaire des microsatellites recherchent les changements de longueur de l'ADN répétitif qui s'accumulent lorsque la réparation échoue.

Une tumeur qui présente une perte de protéines ou une forte instabilité des microsatellites est décrite comme déficiente en réparation des mésappariements. C’est le résultat positif du dépistage qui déclenche d’autres étapes.

Pourquoi la carence n'est pas la même chose que le syndrome de Lynch

La plupart des cancers colorectaux déficients en réparation des mésappariements sont sporadiques, provoqués par l'inactivation acquise du gène MLH1 par méthylation du promoteur, souvent parallèlement à une mutation BRAF V600E. Ceux-ci ne sont pas hérités.

Les tests réflexes pour la méthylation de MLH1 et BRAF sont donc utilisés pour trier les cas probablement sporadiques de ceux qui justifient un test de lignée germinale. Les tumeurs présentant une perte inexpliquée de protéines, ou une perte de MSH2, MSH6 ou PMS2, sont plus susceptibles de refléter le syndrome de Lynch.

Confirmation du diagnostic

Les tests germinaux des gènes de réparation des mésappariements et de l'EPCAM pour une délétion spécifique qui fait taire MSH2 sont utilisés pour confirmer le syndrome de Lynch. Les tests par panel peuvent également révéler que la cause sous-jacente est un gène de prédisposition totalement différent.

Certains patients présentent des mutations bialléliques somatiques (tumorales uniquement) du gène de réparation des mésappariements, qui expliquent le déficit sans risque héréditaire. Distinguer cela du syndrome de Lynch peut nécessiter une analyse couplée de la tumeur et de la lignée germinale.

Notes d'interprétation

Un résultat de tumeur déficient en réparation ou à instabilité microsatellite élevée a une pertinence thérapeutique en soi, car il peut indiquer un bénéfice des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, mais cela est distinct de la question du risque héréditaire.

Seule une variante pathogène germinale confirmée établit le syndrome de Lynch et détermine les recommandations en matière de surveillance et de tests familiaux.

Points clés à retenir

• ·Le dépistage tumoral (immunohistochimie, instabilité des microsatellites) signale un éventuel syndrome de Lynch.
• ·La plupart des cancers colorectaux déficients sont sporadiques, dus à la méthylation de MLH1 avec BRAF V600E.
• ·Des tests germinaux sur un ADN normal sont nécessaires pour confirmer le syndrome de Lynch.
• ·Le déficit tumoral a sa propre pertinence thérapeutique, distincte du risque héréditaire.