La voie JAK-STAT dans le cancer : signalisation des cytokines aux gènes

Le mécanisme de base

Les cytokines et certains facteurs de croissance se lient à des récepteurs qui n'ont pas d'activité kinase propre mais qui portent des kinases JAK associées (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2). La liaison du ligand rassemble deux chaînes de récepteurs afin que les JAK puissent se transphosphoryler mutuellement ainsi que le récepteur.

Les protéines STAT s'ancrent sur le récepteur phosphorylé, sont elles-mêmes phosphorylées, se dimérisent et se déplacent vers le noyau pour activer des programmes génétiques spécifiques. La voie est normalement désactivée en quelques heures par les phosphatases, les protéines SOCS et les protéines PIAS.

Quelle STAT, quel résultat

Différentes cytokines engagent différents STAT. STAT1 médie en grande partie les réponses à l'interféron et peut être un suppresseur de croissance et pro-immunitaire ; STAT3 et STAT5 soutiennent plus souvent la prolifération et la survie, et STAT3 atténue en outre l'immunité anti-tumorale.

La même voie peut donc être suppressive ou promotrice de tumeur selon la branche qui est active.

JAK2 et néoplasmes myéloprolifératifs

La mutation JAK2 V617F rend la kinase constitutivement active et se retrouve dans la plupart des cas de polycythémie vraie et environ la moitié des thrombocytémies essentielles et de la myélofibrose primaire. Des mutations associées affectent le gène du récepteur de la thrombopoïétine MPL et le gène chaperon CALR, tous convergeant vers l'activation de JAK-STAT.

Des réarrangements qui fusionnent JAK2 aux gènes partenaires se produisent dans certaines leucémies et lymphomes.

Inhibiteurs JAK

Le ruxolitinib et le fedratinib (inhibiteurs de JAK1/JAK2) sont approuvés pour le traitement de la myélofibrose et de la polyglobulie de Vaquez, où ils réduisent la taille et les symptômes de la rate sans éliminer le clone malin. D'autres inhibiteurs de JAK sont approuvés pour les maladies inflammatoires et la maladie du greffon contre l'hôte.

Dans les tumeurs solides, l'inhibition de JAK est explorée principalement en combinaison, y compris avec le blocage des points de contrôle immunitaire, sur la base de la suppression immunitaire induite par STAT3.

Notes d'interprétation

Un résultat JAK2 V617F est rapporté avec sa fraction d'allèle variable, qui est en corrélation avec la charge de morbidité, et est interprété dans le cadre de critères de diagnostic formels pour les néoplasmes myéloprolifératifs.

Dans les panels de tumeurs solides, les résultats de la voie JAK-STAT sont généralement liés au contexte biologique plutôt qu'à des marqueurs de sélection de traitement approuvés.

Points clés à retenir

• ·JAK-STAT est une voie de signalisation directe du récepteur de cytokine au noyau.
• ·STAT1 a tendance à être un suppresseur de croissance et un pro-immunitaire ; STAT3 et STAT5 ont tendance à favoriser les tumeurs.
• ·JAK2 V617F pilote la plupart des néoplasmes myéloprolifératifs ; Les inhibiteurs de JAK contrôlent les symptômes mais pas le clone.
• ·Dans les tumeurs solides, les résultats de JAK-STAT sont généralement contextuels et non des diagnostics compagnons.