Perte de JAK1/JAK2 et résistance à la signalisation de l'interféron à l'immunothérapie

Le circuit interféron-gamma

L'interféron gamma lie son récepteur à la cellule tumorale, activant les kinases JAK1 et JAK2 associées au récepteur, qui phosphorylent STAT1. STAT1 pilote ensuite la transcription de centaines de gènes, y compris ceux des classes I et II du CMH, la machinerie de traitement des antigènes et PD-L1.

La perte de JAK1 ou JAK2 interrompt ce circuit. La cellule tumorale ne peut plus être forcée à présenter davantage d’antigènes ou à s’arrêter en réponse à une attaque de lymphocytes T.

Résistances primaires et acquises

Des mutations homozygotes avec perte de fonction JAK1 ou JAK2 ont été identifiées dans des mélanomes qui ont rechuté après une réponse initiale au blocage de PD-1, le clone mutant se développant sous traitement. Des défauts de la voie JAK se retrouvent également dans les tumeurs qui ne répondent jamais, une forme de résistance primaire.

Étant donné que la signalisation par interféron induit également PD-L1, une tumeur déficiente en JAK peut présenter un faible taux de PD-L1 malgré l'infiltration de lymphocytes T, ce qui peut induire en erreur l'interprétation des biomarqueurs.

Une voie à double tranchant

La signalisation de l’interféron est principalement antitumorale, mais une exposition chronique à de faibles niveaux d’interféron peut également réguler positivement les ligands inhibiteurs et favoriser la résistance, de sorte que la voie n’est pas uniformément bénéfique.

Il n’existe aucun moyen approuvé pour restaurer la réactivité à l’interféron dans une tumeur déficiente en JAK, et le test de mutation JAK n’est pas encore un test prédictif standard.

Le lire avec un résultat PD-L1

Le piège pratique est une mauvaise interprétation des biomarqueurs. Une tumeur déficiente en JAK1 ou JAK2 ne peut pas réguler positivement PD-L1 en réponse à l'interféron, elle peut donc obtenir un score PD-L1 faible même lorsqu'elle est fortement infiltrée par des lymphocytes T. Un résultat PD-L1 faible entraînant une tumeur autrement enflammée, ou une non-réponse inattendue, est une raison pour rechercher un défaut de présentation de l'antigène ou de la voie de l'interféron lors du séquençage.

Il n'existe aucun traitement qui répare la voie, donc la gestion se concentre sur le choix de thérapies qui ne reposent pas sur les réponses tumorales à l'interféron - telles que les bispécifiques de redirection des lymphocytes T ou, dans la bonne maladie, les cellules CAR T - et sur la reconnaissance qu'il est peu probable que l'immunothérapie combinée puisse surmonter une perte génétique importante.

Points clés à retenir

• ·JAK1 et JAK2 transmettent des signaux d'interféron gamma qui stimulent la présentation de l'antigène tumoral.
• ·Les mutations JAK avec perte de fonction provoquent une résistance aux inhibiteurs de point de contrôle primaire et acquise.
• ·Le déficit en JAK peut produire une faible coloration PD-L1 malgré l’infiltration de lymphocytes T, compliquant ainsi l’utilisation des biomarqueurs.