Néoantigènes et immunogénicité tumorale

De la mutation au peptide affiché

Pour qu'une mutation génère un néoantigène, le gène modifié doit être exprimé, la protéine doit être transformée en peptides, au moins un peptide doit se lier aux molécules HLA spécifiques du patient, et un lymphocyte T avec un récepteur correspondant doit exister et ne pas être toléré. Chaque étape supprime des candidats, de sorte que le nombre de néoantigènes prévu dépasse largement le nombre qui provoque une réponse réelle.

Les insertions et délétions Frameshift, qui créent de longues étendues de séquences nouvelles, ont tendance à être plus immunogènes par mutation que les substitutions à base unique.

Pourquoi le fardeau mutationnel est en corrélation avec la réponse

Un plus grand nombre de mutations signifie généralement plus de chances de produire un néoantigène fort, ce qui est la raison mécaniste pour laquelle la charge mutationnelle tumorale et le déficit de réparation des mésappariements sont associés au bénéfice des inhibiteurs de points de contrôle dans plusieurs cancers.

La relation est statistique et non déterministe. Certaines tumeurs à forte charge ne répondent pas, et certaines tumeurs à faible charge le font, car la réponse dépend également de la présentation de l'antigène, du répertoire des lymphocytes T et du microenvironnement tumoral.

Néoantigènes clonaux et sous-clonaux

Un néoantigène présent dans chaque cellule tumorale (clonal) est une meilleure cible qu’un néoantigène présent dans seulement un sous-ensemble (sous-clonal), car le ciblage d’un antigène sous-clonal laisse les cellules antigènes négatives repousser. Les tumeurs contenant de nombreux néoantigènes sous-clonaux, souvent issus de processus mutationnels en cours, répondent moins bien.

C'est l'une des raisons pour lesquelles une seule biopsie peut déformer le paysage immunogène d'une tumeur hétérogène.

Usage Thérapeutique

Les vaccins personnalisés contre le cancer et certaines thérapies à base de lymphocytes T visent à diriger l'immunité contre des néoantigènes individuels, et des essais de phase précoce sur le mélanome et le cancer du pancréas ont montré des réponses immunitaires. Ceux-ci restent expérimentaux.

La prédiction des néoantigènes n’est pas non plus encore un test clinique standardisé ; La charge mutationnelle de la tumeur et le statut de réparation des mésappariements sont les indicateurs validés en utilisation courante.

Ce que cela signifie pour un rapport et un essai

Pour les soins de routine, le concept de néoantigène est appliqué à travers ses proxys. Une charge mutationnelle tumorale élevée ou un résultat déficient en matière de réparation des mésappariements est utilisé pour envisager un inhibiteur de point de contrôle, sur la base du raisonnement selon lequel plus de mutations signifient plus de chances d'obtenir un néoantigène fort. Les tumeurs riches en frameshift, telles que celles présentant une instabilité microsatellite, sont immunogènes de manière disproportionnée par rapport à leur nombre de mutations.

Le ciblage direct des néoantigènes est un territoire d'essai. Les vaccins personnalisés à ARNm codant pour les néoantigènes prédits d'un patient, administrés avec un inhibiteur de point de contrôle, ont montré des signaux de survie sans rechute dans le mélanome réséqué et des réponses immunitaires dans le cancer du pancréas. L'éligibilité à ces études dépend d'un tissu adéquat, d'un créneau de fabrication et d'un nombre minimum de néoantigènes prévu.

Points clés à retenir

• ·Les néoantigènes sont des peptides dérivés de mutations que les cellules T peuvent reconnaître comme étrangers.
• ·Seule une petite fraction des néoantigènes prédits deviennent des cibles immunitaires efficaces.
• ·Les néoantigènes clonaux et une charge mutationnelle plus élevée sont associés à une meilleure réponse aux inhibiteurs de points de contrôle.