Perte de B2M et de CMH de classe I : se cacher des cellules T

Pourquoi le B2M est un point de défaillance unique

Chaque chaîne lourde du CMH de classe I doit s'associer à B2M pour se plier correctement et atteindre la surface cellulaire. Il n'y a qu'un seul gène B2M, sur le chromosome 15, donc l'inactivation biallélique supprime entièrement la classe I du CMH de surface, quels que soient les allèles HLA portés par la personne.

Les cellules tumorales sans surface du CMH de classe I sont invisibles pour les lymphocytes T CD8. Ils peuvent cependant devenir plus sensibles aux cellules tueuses naturelles, qui sont activées par l’absence du CMH de classe I, de sorte que la fuite n’est pas complète.

Autres façons de rompre le chemin

La présentation de l'antigène peut également être perdue par mutation ou régulation négative du transporteur TAP1/TAP2, des chaperons chargés du peptide, des sous-unités de l'immunoprotéasome ou des gènes HLA eux-mêmes. Beaucoup de ces changements sont une régulation négative transcriptionnelle réversible plutôt qu’une mutation permanente.

La signalisation de l'interféron régule normalement positivement l'ensemble de la voie, de sorte que les défauts dans les gènes de réponse à l'interféron réduisent également indirectement la présentation de l'antigène.

Pertinence clinique

Des mutations de perte de fonction B2M ont été trouvées dans des tumeurs qui ont progressé après la réponse initiale au blocage de PD-1, et les défauts B2M ou HLA sont enrichis en tumeurs résistantes aux inhibiteurs de points de contrôle dans tous les types de cancer. Ils sont également fréquents dans le cancer colorectal déficient en réparation, où ils peuvent émousser mais n’abolissent pas les bienfaits de l’immunothérapie.

Le test des défauts de présentation de l'antigène n'est pas encore un test clinique de routine, et leur présence est une considération parmi plusieurs plutôt qu'un prédicteur définitif.

Travailler autour de la présentation de l'antigène perdu

Lorsque la classe I du CMH disparaît, les thérapies qui n'en dépendent pas deviennent l'alternative logique. Les approches basées sur les cellules tueuses naturelles, les anticorps bispécifiques qui redirigent les cellules T sans restriction du CMH et les cellules CAR T contournent tous le défaut, et les conjugués anticorps-médicament et la chimiothérapie n'en sont pas affectés.

En pratique, un défaut B2M ou HLA trouvé lors du séquençage est un contexte plutôt qu'une directive : il diminue le bénéfice attendu d'un inhibiteur de point de contrôle mais ne l'exclut pas, puisque des réponses se produisent toujours, en partie par le biais des cellules tueuses naturelles et des mécanismes des lymphocytes T CD4. Les tests de présentation des antigènes restent en grande partie un outil de recherche.

Points clés à retenir

• ·Le B2M est requis pour tous les affichages du CMH de classe I, de sorte que sa perte rend les cellules tumorales invisibles aux lymphocytes T CD8.
• ·La perte du CMH de classe I peut également survenir à cause de défauts de la voie TAP, HLA, du protéasome ou de l'interféron.
• ·Les défauts B2M et HLA sont un mécanisme reconnu de résistance aux inhibiteurs de points de contrôle.