Aurora Kinases dans le cancer : les régulateurs mitotiques comme cibles médicamenteuses

Trois Kinases, des localisations différentes

Aurora A se localise dans les centrosomes et les pôles du fuseau, où elle pilote la maturation des centrosomes, l'entrée en mitotique et l'assemblage du fuseau bipolaire. Aurora B est le noyau enzymatique du complexe passager chromosomique, se déplaçant des centromères vers la zone médiane du fuseau et contrôlant la correction des erreurs d'attachement et la cytokinèse.

Aurora C est exprimée principalement dans les cellules germinales et joue un rôle dans la méiose, avec une pertinence limitée pour la plupart des cancers.

Comment ils contribuent au cancer

AURKA se situe dans la région 20q13 qui est amplifiée dans les cancers du sein, des ovaires, de l'estomac, du pancréas et autres. L'excès d'Aurora A provoque une amplification des centrosomes et des divisions multipolaires, alimentant l'instabilité chromosomique.

Aurora A a également des fonctions en dehors de la mitose, notamment la stabilisation des oncoprotéines MYC et N-MYC, ce qui a suscité un intérêt particulier dans le neuroblastome amplifié par MYCN et le cancer du poumon à petites cellules.

Aurora B et correction d'erreurs

Aurora B déstabilise les fixations incorrectes des kinétochores et des microtubules afin qu'elles puissent être refaites correctement, et maintient le signal du point de contrôle de l'assemblage de la broche pendant que les erreurs persistent.

L'inhibition d'Aurora B force les cellules à se diviser avec des attaches non corrigées, provoquant une ségrégation grossière et, souvent, un échec de la cytokinèse qui produit de grandes cellules polyploïdes.

Les inhibiteurs en clinique

L'alisertib est l'inhibiteur sélectif d'Aurora A le plus étudié et a montré une activité dans le lymphome périphérique à cellules T et le cancer du poumon à petites cellules lors d'essais, bien que les résultats de phase 3 n'aient généralement pas atteint leurs objectifs.

Les inhibiteurs Pan-Aurora et Aurora B sont limités par la neutropénie. Aucun inhibiteur d'Aurora n'est largement approuvé et le développement se concentre désormais sur des groupes et des combinaisons définis par des biomarqueurs sélectionnés.

Notes d'interprétation

L'amplification d'AURKA ou l'expression élevée d'Aurora dans un rapport de tumeur est une découverte associée à la prolifération. Il ne s'agit pas, d'après les données actuelles, d'un biomarqueur prédictif validé pour la sélection d'un traitement de routine.

Comme pour d'autres appels de nombre de copies, le test, le seuil et la pureté de la tumeur affectent le résultat.

Points clés à retenir

• ·Aurora A contrôle les centrosomes et les pôles du fuseau ; Aurora B contrôle la correction de l'attachement et la cytokinèse.
• ·L'amplification AURKA (20q13) entraîne l'amplification des centrosomes et peut stabiliser MYC.
• ·Les inhibiteurs d'Aurora tels que l'alisertib ont montré une activité mais n'ont pas été largement approuvés.
• ·L'expression de High Aurora est un marqueur de prolifération et non un test de sélection de traitement validé.