PLK1 : Une kinase mitotique et son rôle dans le cancer

Une kinase qui agit tout au long de la mitose

PLK1 aide à déclencher l'entrée mitotique en activant les phosphatases CDC25 et en favorisant l'accumulation nucléaire de cycline B, renforçant ainsi l'activation de CDK1.

Il agit ensuite au niveau des centrosomes pour favoriser leur maturation et leur séparation, au niveau des kinétochores pour aider à établir des attaches stables, et au niveau du fuseau central et du corps intermédiaire pour piloter la cytokinèse. Peu d’autres kinases sont nécessaires à autant d’étapes.

Pourquoi il est surexprimé dans le cancer

Une expression élevée de PLK1 est rapportée dans les cancers du poumon, du sein, colorectal, de la prostate et autres et est souvent en corrélation avec le taux de prolifération et, dans certaines séries, avec un pronostic plus sombre.

Les cellules à division rapide nécessitent simplement plus d'activité de kinase mitotique, de sorte que l'élévation de PLK1 est en partie une conséquence de la prolifération plutôt que toujours un moteur.

Le côté suppresseur de tumeur

PLK1 participe également à la récupération après le point de contrôle des dommages à l'ADN et interagit avec p53, et certains modèles de souris montrent qu'une dose réduite du gène Plk1 peut augmenter l'incidence des tumeurs.

Cette dépendance au contexte signifie que PLK1 n'est pas un simple oncogène, et l'effet de son inhibition peut différer entre les tumeurs avec et sans p53 intacte.

Inhibiteurs PLK1

Les inhibiteurs compétitifs de l'ATP tels que le volasertib et l'onvansertib bloquent l'activité de la PLK1 et provoquent un arrêt mitotique suivi de la mort. Le volasertib a atteint la phase 3 dans la leucémie myéloïde aiguë sans obtenir l'approbation ; l'onvansertib fait l'objet d'essais, notamment dans des associations de cancers colorectaux mutants KRAS.

La neutropénie est la principale toxicité limitant la dose, reflétant la sensibilité des cellules de la moelle osseuse en division.

Notes d'interprétation

Un résultat élevé de PLK1 dans le profilage d'expression est un marqueur associé à la prolifération et n'est pas un biomarqueur validé pour la sélection d'un traitement par inhibiteur de PLK1.

Comme pour les kinases Aurora, la majeure partie de la justification clinique repose actuellement sur le contexte tumoral et les partenaires de combinaison plutôt que sur un test monogénique.

Points clés à retenir

• ·PLK1 agit au niveau de l'entrée mitotique, des centrosomes, des kinétochores et de la cytokinèse.
• ·La surexpression est courante dans le cancer et reflète en partie une forte prolifération.
• ·PLK1 a un rôle suppresseur de tumeur dépendant du contexte lié à p53 et à la récupération du point de contrôle.
• ·Les inhibiteurs tels que l'onvansertib restent expérimentaux, la neutropénie étant la principale toxicité.