Amplification CCNE1 et cycline E : contexte biologique et de test

Que fait la cycline E

La cycline E1 s'accumule à la fin de G1 et se lie à CDK2. La cycline E-CDK2 achève la phosphorylation de RB que CDK4/6 commence, elle autorise également les origines de réplication et favorise la duplication des centrosomes.

La cycline E est normalement exprimée sous forme d'impulsion serrée puis dégradée via l'ubiquitine ligase SCF-FBXW7. La perte de l'amplification FBXW7 ou CCNE1 augmente toutes deux les niveaux de cycline E en dehors de cette impulsion.

Où se produit l'amplification CCNE1

L’amplification de CCNE1 est retrouvée dans environ un cancer séreux de l’ovaire de haut grade sur cinq, ainsi que dans des sous-ensembles de cancers de l’endomètre, du gastro-œsophage, du sein et de la vessie.

Elle tend à s'exclure mutuellement avec la perte de BRCA1/2 dans le cancer de l'ovaire et est généralement associée à une évolution moins favorable dans ce contexte.

Lien vers la résistance aux inhibiteurs CDK4/6

Étant donné que la cycline E-CDK2 peut piloter la phosphorylation de RB indépendamment de CDK4/6, une activité élevée de la cycline E fournit une voie autour de l'inhibition de CDK4/6.

Une expression élevée de CCNE1 ou de cycline E a été associée à un bénéfice plus court des inhibiteurs de CDK4/6 dans le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs dans des analyses rétrospectives, bien qu'elle ne soit pas utilisée comme test de sélection de traitement autonome.

Approches émergentes de létalité synthétique

Les cellules amplifiées par CCNE1 sont soumises à un stress de réplication élevé et dépendent des kinases de point de contrôle pour survivre à la mitose. Les tests ont identifié PKMYT1 comme étant synthétiquement mortel avec amplification de CCNE1, conduisant à l'inhibiteur clinique de PKMYT1, le lunresertib.

Les inhibiteurs sélectifs WEE1 et CDK2 sont explorés dans la même logique. Ces stratégies restent expérimentales.

Considérations relatives aux tests

Le statut CCNE1 peut être évalué par le nombre de copies d'ADN (FISH ou séquençage) ou par l'expression de la protéine cycline E ; ceux-ci ne concordent pas toujours et l’amplification ne garantit pas une teneur élevée en protéines.

Les seuils du nombre de copies, la pureté de la tumeur et la plate-forme de test influencent tous l'appel, de sorte que la méthode doit être enregistrée avec le résultat.

Points clés à retenir

• ·CCNE1 code pour la cycline E1, qui active CDK2 pour piloter G1/S.
• ·L'amplification est courante dans le cancer séreux de l'ovaire de haut grade et dans plusieurs autres tumeurs.
• ·Une activité élevée de la cycline E peut contourner l’inhibition de CDK4/6.
• ·L’inhibition de PKMYT1 et WEE1 est une stratégie expérimentale de synthèse létale ; Les tests ADN et protéiques peuvent être en désaccord.