L'axe cycline D-CDK4/6-RB : comment les cellules entrent dans le cycle de division

Du signal de croissance à la cycline de type D

La signalisation mitogène via les voies RAS-MAPK et PI3K augmente la transcription et la stabilité des cyclines de type D (cyclines D1, D2 et D3). Les cyclines de type D ont une durée de vie courte, leur niveau suit donc de près la force du signal de croissance, ce qui en fait un rhéostat pour l'entrée dans le cycle cellulaire.

Le renouvellement de la cycline D est contrôlé en partie par l'ubiquitine ligase CRL4-AMBRA1. Les mutations de points chauds qui stabilisent la cycline D, ou la perte d'AMBRA1, augmentent les niveaux de cycline D et peuvent réduire la sensibilité aux inhibiteurs de CDK4/6.

Activation CDK4 et CDK6

Les cyclines de type D se lient et activent CDK4 et CDK6. Le complexe actif commence à phosphoryler la protéine du rétinoblastome et séquestre également les inhibiteurs CIP/KIP p21 et p27, libérant ainsi la cycline E-CDK2 pour compléter la phosphorylation du RB.

CDK4 est amplifiée dans certains sarcomes (souvent aux côtés de MDM2), et CDK6 est surexprimée dans certaines leucémies et lymphomes. L'un ou l'autre événement augmente l'activité de la kinase vers RB.

Les freins INK4 et CIP/KIP

Deux familles d'inhibiteurs retiennent l'axe. Les protéines INK4 (p16INK4a de CDKN2A, plus p15, p18, p19) se lient directement à CDK4/6 et bloquent l'association de la cycline D. Les protéines CIP/KIP (p21, p27, p57) ont des effets plus complexes, dépendants de la concentration, sur les complexes CDK-cycline.

La délétion homozygote ou la méthylation du promoteur de CDKN2A supprime p16 et constitue l'un des événements les plus courants dans le cancer humain, imitant fonctionnellement l'hyperactivation de CDK4/6.

Phosphorylation RB et libération d'E2F

Dans son état actif hypophosphorylé, le RB se lie aux facteurs de transcription E2F et recrute des complexes répressifs de la chromatine pour faire taire les gènes de la phase S. La phosphorylation progressive par CDK4/6 puis CDK2 inactive RB, libérant E2F et conduisant à l'expression de la cycline E, des facteurs de réplication de l'ADN et des enzymes de synthèse des nucléotides.

La perte biallélique de RB1 rend la cellule largement indépendante de l'activité CDK4/6 en amont. On ne s’attend généralement pas à ce que les tumeurs sans RB fonctionnel répondent aux inhibiteurs de CDK4/6, c’est pourquoi le statut de RB est essentiel pour interpréter cette voie.

Comment l'axe est lu dans un rapport

Un rapport peut montrer une amplification de CCND1 ou CDK4/CDK6, une perte de CDKN2A ou une altération de RB1. Ceux-ci ne sont pas interchangeables : ils se situent à différents points du parcours et ont des implications différentes pour les médicaments qui agissent sur eux.

Les appels au nombre de copies dépendent également de la pureté de la tumeur et de la conception du test, et la perte de protéine RB détectée par immunohistochimie n'est pas identique à un variant de séquence RB1. La découverte exacte et la méthode doivent accompagner le résultat.

Points clés à retenir

• ·Les signaux de croissance augmentent les cyclines de type D, activant CDK4/6 pour inactiver RB et libérer E2F.
• ·La perte de CDKN2A, l'amplification de CDK4/6 ou de cycline D et la perte de RB1 perturbent toutes l'axe par différents mécanismes.
• ·L’activité des inhibiteurs de CDK4/6 dépend généralement du RB intact.
• ·La méthode et le contexte tumoral font partie de tout résultat de cycline, CDK ou RB.