p21 et p27 : Les inhibiteurs CIP/KIP CDK

Deux familles d'inhibiteurs de CDK

Les cellules possèdent deux ensembles structurellement distincts d’inhibiteurs de CDK. Les protéines INK4 (dont p16 de CDKN2A) agissent uniquement sur CDK4 et CDK6. Les protéines CIP/KIP, p21 (CDKN1A), p27 (CDKN1B) et p57 (CDKN1C), agissent plus largement sur les complexes cyclines E-, A- et B-CDK.

Cette portée plus large signifie que les protéines CIP/KIP peuvent arrêter le cycle en plus d'un point.

p21 comme effecteur p53

p21 est une cible transcriptionnelle directe de p53. Lorsque p53 est stabilisé par des dommages à l'ADN, p21 induit inhibe la cycline E-CDK2 et impose un arrêt G1, et contribue également à un arrêt G2 durable et à la sénescence.

Étant donné que p21 se trouve en aval de p53, les tumeurs qui inactivent p53 perdent l'induction de p21 sans qu'il soit nécessaire de modifier le gène CDKN1A lui-même.

p27 comme suppresseur de tumeur dépendant de la dose

Les niveaux de p27 sont élevés dans les cellules au repos et diminuent lorsque les cellules sont stimulées à se diviser, en grande partie par dégradation médiée par SCF-SKP2. Même une réduction partielle de p27 peut favoriser la prolifération, ce qui en fait un suppresseur de tumeur haplo-insuffisant.

Dans plusieurs cancers, p27 n'est pas perdu mais est exporté vers le cytoplasme après phosphorylation par l'AKT, où il ne peut pas inhiber les CDK nucléaires et peut même favoriser la migration cellulaire.

Un rôle compliqué dans les complexes CDK4/6

Les protéines CIP/KIP ne sont pas purement inhibitrices. À certaines concentrations, ils agissent comme facteurs d'assemblage qui aident la cycline D à se lier à CDK4/6, et la séquestration de p21 et p27 par la cycline D-CDK4/6 libère la cycline E-CDK2.

Ce double comportement est l'une des raisons pour lesquelles la biologie CIP/KIP est plus difficile à résumer que les protéines INK4, et pourquoi de simples lectures hautes ou basses peuvent être trompeuses.

Notes d'interprétation

Une faible coloration p21 ou p27 par immunohistochimie est une constatation courante dans les tumeurs agressives, mais elle reflète de nombreuses causes possibles en amont et ne constitue pas un test spécifique pour une lésion d'une seule voie.

Des mutations CDKN1B surviennent, notamment dans certaines tumeurs neuroendocrines, et doivent être interprétées avec la même prudence que tout autre variant.

Points clés à retenir

• ·p21 et p27 sont de larges inhibiteurs de CDK, contrairement aux protéines INK4 spécifiques de CDK4/6.
• ·p21 est un effecteur p53 ; p27 est un suppresseur de tumeur sensible à la dose, souvent mal localisé dans le cancer.
• ·Les protéines CIP/KIP aident également à assembler les complexes cycline D-CDK4/6, ce qui complique l’interprétation.
• ·La perte de fonction est généralement due au niveau ou à l'emplacement, et non à la mutation.