Le point de restriction G1/S : là où une cellule s'engage à se diviser

Dépendance aux mitogènes avant, indépendance après

Au début de G1, le retrait des facteurs de croissance entraîne la sortie d'une cellule du cycle et son passage à un état de repos. Une fois que la cellule dépasse le point de restriction, la suppression des mêmes signaux ne l'arrête plus : la machinerie pour la phase S est déjà engagée.

Cette transition marque la différence entre une décision de division contrôlée et motivée par un signal et une prolifération autonome. Les cancers acquièrent cette autonomie en fixant l'interrupteur en position marche.

Le commutateur bistable RB-E2F

Le point de restriction se comporte comme une bascule plutôt que comme une molette. Lorsque CDK4/6 puis CDK2 phosphorylent RB au-delà d'un seuil, E2F est libéré et entraîne la transcription de la cycline E. La cycline E-CDK2 phosphoryle ensuite davantage de RB, créant une boucle de rétroaction positive qui verrouille la cellule en phase S.

Cette bistabilité rend la décision nette et difficilement réversible, ce qui est utile pour une cellule normale mais dangereux lorsque le seuil est abaissé par des altérations oncogènes.

Le bras d'arrêt p53

À côté du commutateur RB se trouve un bras sensible au stress. Les dommages à l'ADN ou l'activation de l'oncogène stabilisent p53, ce qui incite p21 à inhiber CDK2 et à maintenir la cellule en G1 jusqu'à ce que le problème soit résolu ou que la cellule soit retirée.

La perte de la fonction p53 ne pousse pas en soi une cellule à travers le point de restriction, mais elle supprime la possibilité de s'arrêter là lorsque quelque chose ne va pas.

Comment les cancers désactivent le point de restriction

Le commutateur peut être forcé en augmentant l'activité CDK4/6 (cycline D ou amplification CDK), en supprimant le frein p16 (perte CDKN2A) ou en éliminant RB lui-même (perte RB1). Les oncoprotéines virales telles que HPV E7 atteignent le même objectif en se liant et en inactivant le RB.

Quel que soit le mécanisme utilisé, le résultat est une activité E2F constitutive et une entrée continue en phase S.

Pourquoi cela est important pour l'interprétation

Les inhibiteurs de CDK4/6 constituent, en effet, une tentative de restaurer le point de restriction en empêchant la phosphorylation du RB. Leur activité attendue dépend de la présence et de la fonctionnalité de RB.

Un rapport de parcours qui montre des altérations des points de restriction décrit un mécanisme prolifératif, et non une instruction de traitement ; la signification clinique dépend du type de tumeur et de l'ensemble des co-altérations.

Points clés à retenir

• ·Le point de restriction est le point de non-retour pour l'entrée dans le cycle cellulaire.
• ·Il est appliqué par un commutateur RB-E2F auto-renforcé plus un bras d'arrêt dépendant de p53.
• ·L'amplification cycline/CDK, la perte CDKN2A et la perte RB1 neutralisent chacune le commutateur.
• ·Les inhibiteurs de CDK4/6 visent à rétablir le contrôle et nécessitent généralement un RB intact.