Facteurs de transcription E2F : activateurs, répresseurs et cancer

Une famille de huit membres

La famille E2F comprend E2F1 à E2F8. E2F1, E2F2 et E2F3a agissent principalement comme activateurs transcriptionnels ; E2F3b à E2F6 ont tendance à réprimer ; et les membres atypiques E2F7 et E2F8 répriment indépendamment d'un partenaire DP et de RB.

Cette division permet à la voie d'activer les gènes au bon moment et de les désactiver une fois la phase S terminée.

Contrôle par RB Pocket Proteins

Les trois protéines de poche RB, p107 et p130 se lient à différents E2F et recrutent des complexes modifiant la chromatine pour maintenir les gènes cibles silencieux pendant G0 et au début de G1.

La phosphorylation des protéines de poche médiée par CDK libère l'activateur E2F au niveau de la transition G1/S. La perte de RB, ou activité CDK forcée, produit la fonction activateur constitutive-E2F.

Quel activateur E2F allume

Les cibles de l'activateur E2F comprennent la cycline E, la CDC6, les sous-unités hélicase MCM, la thymidine kinase, la dihydrofolate réductase et la ribonucléotide réductase, essentiellement la boîte à outils pour copier l'ADN.

La surexpression de ces cibles entretient la prolifération et peut également augmenter le stress de réplication, liant l'hyperactivité E2F à l'instabilité génomique.

E2F1 et mort cellulaire

E2F1 n'est pas purement pro-prolifératif. Lorsqu'il est activé fortement ou de manière aberrante, il induit également des gènes apoptotiques et stabilise p53 via l'ARF, offrant ainsi une sécurité contre les cycles incontrôlables.

Les tumeurs qui conservent une activité E2F1 élevée portent généralement également des lésions qui atténuent cette production apoptotique, telles que la perte de la voie p53.

E2F dans les données et thérapies tumorales

Les analyses pan-cancer révèlent que les signatures du gène cible E2F sont élevées dans la plupart des types de tumeurs, souvent en corrélation avec le taux de prolifération et, dans certains cancers, avec le pronostic.

Il n'existe aucun médicament approuvé qui cible directement E2F. Les inhibiteurs de CDK4/6 et CDK2 agissent en amont, et les signatures E2F sont utilisées dans la recherche comme lectures de l'activité des voies plutôt que comme tests cliniques autonomes.

Points clés à retenir

• ·E2F1 à E2F8 comprennent des activateurs, des répresseurs et des membres atypiques indépendants du RB.
• ·RB, p107 et p130 retiennent les cibles E2F jusqu'à ce que la phosphorylation de CDK les libère.
• ·Les activateurs E2F pilotent les gènes de réplication de l'ADN ; E2F1 peut également déclencher l’apoptose.
• ·L'activité E2F accrue est une caractéristique en aval quasi universelle de la perturbation de la voie RB et constitue un résultat de recherche et non un essai clinique.