Points de contrôle du cycle cellulaire expliqués : G1/S, Intra-S, G2/M et mitose

Pourquoi les points de contrôle existent

Le cycle cellulaire se déroule à travers quatre phases : G1 (croissance et préparation), S (synthèse d'ADN), G2 (croissance et réparation ultérieures) et M (mitose). Les points de contrôle sont des mécanismes de surveillance qui interrompent la progression lorsque les conditions ne sont pas bonnes, donnant ainsi à la cellule le temps de réparer les dommages ou, si les dommages sont irréparables, de sortir du cycle ou de mourir.

Chaque point de contrôle converge vers la même machinerie centrale : les kinases cyclines dépendantes (CDK) associées à des partenaires cyclines. La signalisation du point de contrôle maintient finalement le CDK concerné inactif jusqu'à ce que le problème soit résolu. C’est pourquoi tant d’altérations associées au cancer se regroupent autour des CDK, des cyclines et de leurs régulateurs.

Le point de contrôle et point de restriction G1/S

À la fin de G1, la cellule décide si elle doit entrer en phase S. La signalisation des facteurs de croissance pilote l'expression des cyclines de type D, qui activent CDK4 et CDK6 pour commencer à phosphoryler la protéine du rétinoblastome (RB). Une fois que RB est complètement inactivé par la cycline E-CDK2, les facteurs de transcription E2F sont libérés et les gènes de phase S s'activent.

Un bras parallèle répond au stress : p53 est stabilisé, induit l'inhibiteur de CDK p21 (CDKN1A) et stoppe la cellule en G1. La perte de p53, RB ou CDKN2A supprime ce frein, ce qui explique en partie la perturbation du contrôle G1/S dans la majorité des cancers humains.

Le point de contrôle Intra-S et stress de réplication

Pendant la phase S, les fourches de réplication bloquées ou effondrées génèrent des étendues d'ADN simple brin qui activent l'axe ATR-CHK1. Cela ralentit le déclenchement de l'origine, stabilise les forks et retarde l'achèvement de la réplication jusqu'à ce que les problèmes soient résolus.

De nombreux oncogènes augmentent le stress de réplication en forçant un déclenchement d'origine prématuré ou excessif. Les tumeurs porteuses de tels oncogènes peuvent devenir inhabituellement dépendantes de l'ATR et de la CHK1, ce qui explique pourquoi les inhibiteurs de l'ATR et de la CHK1 font actuellement l'objet d'essais cliniques.

Le point de contrôle des dommages à l'ADN du G2/M

Avant la mitose, la cellule vérifie que la réplication de l'ADN est complète et qu'il ne subsiste aucune cassure double brin. Signal ATM et ATR via CHK2 et CHK1 pour inhiber les phosphatases CDC25 et activer la kinase WEE1, en gardant le pilote mitotique CDK1-cycline B désactivé.

Les cellules qui ont perdu p53 dépendent plus fortement de cet arrêt G2/M car elles ne peuvent pas maintenir un bloc G1. Cette dépendance est étudiée thérapeutiquement avec les inhibiteurs WEE1, CHK1 et ATR, qui visent à pousser les cellules endommagées vers une mitose mortelle.

Le point de contrôle de l'assemblage de la broche

Lors de la mitose, le point de contrôle de l'assemblage du fuseau (SAC) retarde la séparation des chromosomes jusqu'à ce que chaque kinétochore soit correctement attaché aux microtubules du fuseau. Les kinétochores non attachés génèrent un signal diffusible qui inhibe le complexe favorisant l'anaphase, empêchant ainsi la perte prématurée de la cohésion des chromatides sœurs.

Un SAC affaibli contribue à l'aneuploïdie et à l'instabilité chromosomique, une caractéristique courante des tumeurs agressives. Étant donné que les cellules cancéreuses ont encore besoin d’un SAC minimalement fonctionnel pour survivre à la division, les médicaments qui ciblent les kinases du SAC, telles que MPS1, sont étudiés comme moyen de faire pencher l’instabilité au-delà d’un seuil de survie.

Points clés à retenir

• ·Les points de contrôle agissent en G1/S, au cours de la phase S, en G2/M et pendant la mitose, tous convergeant vers l'activité CDK.
• ·Les cancers désactivent certains points de contrôle et deviennent dépendants de ceux laissés intacts.
• ·Les médicaments ciblant les points de contrôle (inhibiteurs WEE1, ATR, CHK1, MPS1) exploitent cette dépendance et restent expérimentaux dans la plupart des contextes.
• ·Un résultat de gène de point de contrôle doit être lu avec le type de tumeur, les co-altérations et le contexte du test, et non de manière isolée.