Le point de contrôle de l'assemblage du fuseau et l'instabilité chromosomique

Ce que le point de contrôle détecte

Pendant la mitose, chaque chromosome doit s'attacher aux microtubules provenant des pôles opposés du fuseau. Les kinétochores non attachés ou attachés sans tension recrutent des protéines de point de contrôle et émettent un signal d'attente.

Ce signal assemble le complexe de point de contrôle mitotique, contenant MAD2, BUBR1 (codé par BUB1B), BUB3 et CDC20, qui inhibe le complexe/cyclosome promoteur d'anaphase (APC/C).

Comment le signal est émis

Une fois que chaque kinétochore est correctement attaché, le signal d'attente s'arrête, l'APC/C est libéré et déclenche la destruction de la sécurine et de la cycline B. La perte de la sécurine active la séparase, qui clive la cohésine retenant les chromatides sœurs ensemble, et l'anaphase commence.

Étant donné que l'activation d'APC/C est essentiellement irréversible, le point de contrôle doit être entièrement satisfait avant qu'il ne se produise ; un seul kinétochore non attaché suffit à contenir la cellule entière.

Un point de contrôle faible et une instabilité chromosomique

La force réduite du SAC permet aux cellules d'entrer en anaphase avant que les attaches ne soient correctes, produisant des cellules filles avec des chromosomes supplémentaires ou manquants. Les erreurs persistantes de ce type sont appelées instabilité chromosomique (CIN) et se retrouvent dans la plupart des tumeurs solides.

Les CIN peuvent accélérer l'évolution des tumeurs et la résistance aux médicaments en générant une hétérogénéité, mais une mauvaise ségrégation excessive est mortelle, donnant une fenêtre d'instabilité tolérable plutôt qu'un effet tout ou rien.

Pourquoi les cellules cancéreuses ont encore besoin du SAC

La perte complète du SAC provoque une mauvaise ségrégation catastrophique et la mort. Les études qui neutralisent BUB1B dans les cellules cancéreuses du sein montrent une perte de viabilité, alors que les cellules normales sont moins affectées, ce qui suggère une fenêtre thérapeutique.

Ceci sous-tend l'intérêt pour les inhibiteurs de MPS1/TTK et d'autres médicaments de point de contrôle mitotique, qui visent à pousser une tumeur déjà instable au-delà de la limite de survie.

Notes d'interprétation

Les changements d’expression du gène SAC et les scores d’aneuploïdie sont des mesures de recherche ; il n’existe pas de lien simple entre une modification du SAC et une décision clinique.

Les variants constitutionnels bialléliques de BUB1B provoquent le syndrome d'aneuploïdie panachée en mosaïque, une affection rare distincte des modifications des points de contrôle somatiques dans une tumeur, et les deux ne doivent pas être confondus.

Points clés à retenir

• ·Le SAC bloque l'anaphase jusqu'à ce que tous les kinétochores soient correctement attachés.
• ·Un SAC affaibli produit une instabilité chromosomique, courante dans les cancers agressifs.
• ·Les cellules cancéreuses conservent un SAC partiel et peuvent être vulnérables à une inhibition supplémentaire des points de contrôle.
• ·Les mesures SAC sont des outils de recherche et non des conseils cliniques autonomes.