Le point de contrôle des dommages à l'ADN G2/M : ATR, CHK1 et WEE1
Avant d'entrer en mitose, une cellule vérifie que la réplication de l'ADN est terminée et qu'il ne reste aucune cassure non réparée. Ce point de contrôle G2/M maintient la kinase mitotique CDK1-cycline B inactive jusqu'à ce que le génome soit prêt. Les tumeurs qui ont perdu p53 dépendent fortement de ce contrôle, raison pour laquelle il est devenu une cible médicamenteuse.
Réponse rapide
Avant d'entrer en mitose, une cellule vérifie que la réplication de l'ADN est terminée et qu'il ne reste aucune cassure non réparée. Ce point de contrôle G2/M maintient la kinase mitotique CDK1-cycline B inactive jusqu'à ce que le génome soit prêt. Les tumeurs qui ont perdu p53 dépendent fortement de ce contrôle, raison pour laquelle il est devenu une cible médicamenteuse.
Contre quoi le point de contrôle protège
L'entrée en mitose avec des chromosomes incomplètement répliqués ou brisés entraîne une mauvaise ségrégation, des fragments de chromosomes et la mort cellulaire par catastrophe mitotique. Le point de contrôle G2/M existe pour empêcher ce résultat.
Il intègre deux types de signaux : les cassures doubles franches, détectées principalement par ATM, et les contraintes de réplication ou extrémités de cassure réséquées, détectées par ATR.
Le circuit de signalisation central
ATM et ATR phosphorylent les kinases effectrices CHK2 et CHK1. Ceux-ci inhibent à leur tour les phosphatases CDC25, nécessaires à l’activation de CDK1, et favorisent l’activité de la kinase WEE1, qui ajoute un phosphate inhibiteur à CDK1.
Le résultat net est que la CDK1-cycline B reste inactive, la cycline B reste en dehors du noyau et l'entrée mitotique est bloquée jusqu'à ce que la réparation soit terminée.
L'apport de p53
p53 n'est pas nécessaire pour lancer l'arrestation G2/M, mais il contribue à rendre l'arrestation durable en induisant p21 et d'autres cibles qui maintiennent l'activité CDK faible pendant des heures, voire des jours.
Les cellules sans p53 fonctionnel peuvent toujours s'arrêter de manière aiguë à G2/M, mais elles ont du mal à maintenir le blocage et à imposer un arrêt G1 stable, déplaçant leur dépendance vers le circuit ATR-CHK1-WEE1.
Transformer la dépendance en cible
Les inhibiteurs de WEE1 (adavosertib), ATR (ceralasertib, élimusertib) et CHK1 sont conçus pour abolir l'arrêt G2/M dans les cellules tumorales qui subissent déjà des dommages ou un stress de réplication, les forçant à une mitose mortelle.
Ces agents sont encore expérimentaux dans la plupart des contextes, et leurs effets dépendent du niveau de stress de réplication de la tumeur et de sa capacité de point de contrôle restante.
Lecture d'un rapport dans ce domaine
Les modifications d'ATM, d'ATR, de CHEK1, de CHEK2 ou de gènes qui augmentent le stress de réplication sont parfois présentées comme prédictives du bénéfice des inhibiteurs de point de contrôle. Les preuves à l’appui sont inégales selon les types de tumeurs et les classes de variantes.
La zygosité, qu'une altération soit germinale ou somatique, et le contexte fonctionnel affectent tous la signification, donc la découverte d'un gène de point de contrôle est un signal de recherche plutôt qu'une décision en soi.
Points clés à retenir
- ·Le point de contrôle G2/M maintient la CDK1-cycline B inactive jusqu'à ce que l'ADN soit réparé et répliqué.
- ·Signal ATM/ATR via CHK1/CHK2 pour inhiber CDC25 et activer WEE1.
- ·Les tumeurs déficientes en p53 sont davantage dépendantes de ce point de contrôle.
- ·Les inhibiteurs WEE1, ATR et CHK1 exploitent cette dépendance et restent expérimentaux.
Placer ces gènes dans le contexte de la voie
Questions fréquemment posées
Quelle est l'idée clé du point de contrôle des dommages à l'ADN G2/M : ATR, CHK1 et WEE1 ?
Avant d'entrer en mitose, une cellule vérifie que la réplication de l'ADN est terminée et qu'il ne reste aucune cassure non réparée. Ce point de contrôle G2/M maintient la kinase mitotique CDK1-cycline B inactive jusqu'à ce que le génome soit prêt. Les tumeurs qui ont perdu p53 dépendent fortement de ce contrôle, raison pour laquelle il est devenu une cible médicamenteuse.
Que faut-il retenir du résultat ou du mécanisme ?
Signal ATM/ATR via CHK1/CHK2 pour inhiber CDC25 et activer WEE1. Les tumeurs déficientes en p53 dépendent davantage de ce point de contrôle. Les inhibiteurs WEE1, ATR et CHK1 exploitent cette dépendance et restent expérimentaux.
Références
- 1Contrôle du cycle cellulaire dans le cancer. Nature Reviews Biologie cellulaire moléculaire, 2021. PubMed
- 2La réponse aux dommages à l'ADN dans la biologie humaine et les maladies. Nature, 2009. PubMed
- 3L'ATM et la réponse aux dommages de l'ADN. Gènes et développement, 2013. PubMed
- 4Cycle cellulaire, développement du cancer et thérapie. Rapports de biologie moléculaire, 2022. PubMed
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