Inhibiteurs CDK4/6 dans le cancer du sein

Mécanisme : Protéger le pRb de la phosphorylation de CDK4/6

Les inhibiteurs de CDK4/6 occupent le site de liaison de la kinase ATP et réduisent la phosphorylation des substrats de la famille RB. Lorsque le pRb fonctionnel persiste, la transcription en phase S dépendante de E2F peut rester réprimée et les cellules peuvent s'arrêter en G1. Des caractéristiques de type sénescence apparaissent dans certains modèles, mais l'arrêt, la quiescence, la sénescence et la mort cellulaire sont des résultats distincts et ne doivent pas être regroupés en une seule réponse universelle.

Le palbociclib, le ribociclib et l'abémaciclib diffèrent par leur sélectivité biochimique, leur exposition, leur calendrier et leur profil d'événements indésirables. À des concentrations plus élevées, ils peuvent engager des kinases supplémentaires à des degrés différents, mais ces différences de laboratoire n'expliquent pas à elles seules toutes les différences entre les essais. Des preuves et une surveillance spécifiques au produit restent nécessaires.

Résistance : Mécanismes de perte et de contournement du RB1

La perte de RB1 fonctionnel peut supprimer l'effecteur en aval nécessaire à l'arrêt canonique médié par CDK4/6. Les autres voies de résistance proposées incluent l'activation de la cycline E – CDK2, la modification du dosage de la cycline D – CDK4/6, la signalisation PI3K – AKT – mTOR et la plasticité de la lignée. Leur prévalence et leur valeur prédictive varient, et le statut CDKN2A seul ne doit pas être présenté comme un biomarqueur déterministe de résistance.

Des agents dirigés vers CDK2, des dégradeurs sélectifs et des combinaisons sont étudiés pour résoudre les mécanismes de contournement. Le statut et l'éligibilité des essais changent avec le temps, de sorte que les programmes expérimentaux ainsi nommés doivent être vérifiés dans un registre actuel plutôt que traités comme une thérapie établie de nouvelle génération.

Preuves cliniques : essais PALOMA, MONALEESA et MONARCH

Les essais PALOMA, MONALEESA et MONARCH ont testé différents agents, partenaires endocriniens et populations de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé. Ils fournissent des preuves randomisées marquantes, notamment des résultats sans progression et, dans des essais sélectionnés, des résultats de survie globale. Les comparaisons numériques entre essais ne peuvent pas établir qu'un agent est supérieur car l'éligibilité, le suivi et la conception diffèrent.

Les essais sur les adjuvants ont également produit des résultats spécifiques à l'agent dans des populations définies à haut risque de cancer du sein précoce. Le libellé et la durée de l’éligibilité ont changé avec les étiquettes et les directives. On ne peut pas supposer qu’une explication mécaniste telle qu’une inhibition supplémentaire de CDK2 ou de CDK9 explique les différences cliniques sans preuves directes.

Extension des indications au-delà du cancer du sein HR+

Des approches dirigées vers CDK4/6 ont été étudiées au-delà du cancer du sein, y compris le sarcome amplifié par CDK4 et d'autres tumeurs intactes avec RB. L’amplification peut fournir une justification mécaniste, mais il ne s’agit pas d’un biomarqueur de réponse indépendant de la tumeur et ne doit pas être assimilé à une indication actuelle.

Les différences entre les essais sur les adjuvants renforcent le fait que ces agents et populations ne peuvent pas être traités comme interchangeables. L'exposition, la sélectivité, le partenaire endocrinien, la biologie des tumeurs et la conception des essais peuvent tous y contribuer. Les stratégies futures nécessitent des tests cliniques directs plutôt qu’une explication par un mécanisme privilégié.

Points clés à retenir

• ·L'inhibition de CDK4/6 peut maintenir la répression E2F médiée par RB lorsque la machinerie du cycle cellulaire concernée reste fonctionnelle.
• ·Les trois agents ont des preuves d'essai, des calendriers, des étiquettes et des profils de sécurité distincts et ne doivent pas être comparés uniquement par les valeurs médianes globales.
• ·Certains essais randomisés ont rapporté un bénéfice global en termes de survie dans des populations définies de cancer du sein ; le régime exact et la population comptent.
• ·Les résultats des adjuvants dépendent de l'agent et de l'éligibilité, et le libellé actuel de l'étiquette doit être vérifié avant de faire une allégation clinique.
• ·La perte de RB1, l'activation de la cycline E – CDK2 et l'adaptation de la voie peuvent contribuer à la résistance, mais aucune altération n'explique à elle seule chaque cas.