Comment fonctionnent les inhibiteurs de CDK4/6 : maintenir le frein du cycle cellulaire

Le frein qu'ils renforcent

Au début du G1, la protéine du rétinoblastome (RB) se lie aux facteurs de transcription E2F et maintient les gènes nécessaires à la synthèse de l'ADN désactivés. Les signaux de croissance augmentent la cycline D, qui active CDK4 et CDK6 ; ces kinases phosphorylent RB, libérant E2F et engageant la cellule à se diviser.

Les inhibiteurs de CDK4/6 bloquent cette phosphorylation, de sorte que RB reste actif, E2F reste lié et les cellules s'arrêtent en G1.

Pourquoi RB doit être intact

Si une tumeur a perdu RB1, il n'y a pas de frein à maintenir et l'inhibition de CDK4/6 n'a que peu d'effet. La perte de RB est rare dans le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs, ce qui est l’une des raisons pour lesquelles la classe fonctionne bien dans ce cas, mais il s’agit d’un mécanisme de résistance reconnu.

Les changements de voie associés - perte de CDKN2A, amplification de la cycline E (CCNE1) ou activation des changements de CDK6 - peuvent également atténuer l'effet car ils permettent au cycle cellulaire de se dérouler autour de CDK4/6.

Combinaison avec une thérapie endocrinienne

Dans le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs, la signalisation des œstrogènes pilote la cycline D. Le blocage de ce signal avec un inhibiteur de l'aromatase ou le fulvestrant, et le blocage direct de CDK4/6, frappent le même axe en deux points. L'association améliore la survie sans progression et, dans certains essais, la survie globale, par rapport à l'hormonothérapie seule.

L'abémaciclib est également utilisé après une intervention chirurgicale dans le cas d'une maladie à récepteurs hormonaux positifs à plus haut risque.

Comment les trois médicaments diffèrent

Le palbociclib et le ribociclib sont administrés selon un schéma de 3 semaines avec 1 semaine de repos et provoquent une neutropénie limitant la dose ; Le ribociclib nécessite en outre une surveillance de l’intervalle QT et du foie. L'abémaciclib est plus puissant contre CDK4 que CDK6, est administré en continu, provoque plus de diarrhées et une neutropénie moins sévère et a une activité en monothérapie.

Ces différences affectent davantage la surveillance et la tolérabilité que le fait que le mécanisme s'enclenche.

Existe-t-il un diagnostic compagnon ?

Il n’existe pas de test compagnon moléculaire pour les inhibiteurs de CDK4/6. L'éligibilité repose sur le fait que la tumeur soit positive aux récepteurs hormonaux et HER2-négative par immunohistochimie standard, et non sur le séquençage de CDK4, CDK6, CCND1 ou RB1. Le test RB1 de routine n'est pas recommandé, car la perte de RB est rare dans ce contexte et un résultat négatif ne modifierait pas actuellement le traitement de première intention.

Cela contraste avec l'alpelisib, qui nécessite une mutation PIK3CA. Lorsqu'un inhibiteur de CDK4/6 cesse de fonctionner, les choix suivants sont de plus en plus guidés par le séquençage d'une altération ESR1, PIK3CA, AKT1, PTEN ou BRCA plutôt que par un nouveau test de l'axe CDK4/6 lui-même.

Points clés à retenir

• ·Les inhibiteurs de CDK4/6 arrêtent la phosphorylation du RB, maintenant le frein RB-E2F activé et arrêtant les cellules de G1.
• ·Ils ont besoin d'une voie RB intacte ; La perte de RB1 et l’amplification de la cycline E provoquent une résistance.
• ·Le palbociclib, le ribociclib et l'abemaciclib diffèrent par leur calendrier, leur toxicité et leur sélectivité CDK4 par rapport à CDK6.