Inhibiteurs HDAC dans le cancer : où ils fonctionnent et où ils ne le font pas

Un vaste mécanisme

Il existe 18 HDAC humains répartis en plusieurs classes. Leur inhibition augmente l'acétylation des histones et réactive certains gènes inhibés, mais les HDAC désacétylent également les facteurs de transcription, les chaperons, la tubuline et les protéines réparatrices de l'ADN, de sorte que les médicaments ont des effets étendus sur la fonction et la stabilité des protéines.

Dans les cellules cancéreuses sensibles, cela produit un arrêt du cycle cellulaire, une différenciation et une apoptose, en partie par la réexpression de gènes pro-apoptotiques et inhibiteurs du cycle cellulaire.

Utilisations approuvées

Le vorinostat et la romidepsine sont approuvés pour le lymphome cutané à cellules T, la romidepsine et le belinostat pour le lymphome périphérique à cellules T, et le panobinostat a été utilisé avec le bortézomib et la dexaméthasone dans le myélome multiple. Les lymphomes à cellules T semblent inhabituellement dépendants des voies perturbées par ces médicaments.

Le chidamide est approuvé dans certains pays pour les indications des lymphocytes T périphériques et du cancer du sein.

Activité limitée sur les tumeurs solides

Malgré des tests approfondis, les inhibiteurs d'HDAC ont montré peu d'activité en monothérapie dans les tumeurs solides courantes, et les essais combinés ont souvent été limités par des toxicités superposées telles que la fatigue, les cytopénies et les effets cardiaques.

Les raisons ne sont pas entièrement comprises, mais incluent probablement l'ampleur du mécanisme et l'absence d'un biomarqueur prédictif pour sélectionner les patients.

Orientations et combinaisons plus récentes

L'intérêt s'est déplacé vers les inhibiteurs HDAC isoformes sélectifs, qui visent à conserver les effets utiles tout en réduisant la fatigue et les cytopénies de l'inhibition pan-HDAC. Les agents sélectifs HDAC6 et le médicament sélectif de classe I, l'entinostat, ont été testés de cette manière, ce dernier principalement avec une thérapie endocrinienne ou une immunothérapie dans le cancer du sein, sans encore changer les soins standards.

La justification d'association la plus solide concerne les agents hypométhylants dans la maladie myéloïde et les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, car l'inhibition des HDAC peut augmenter la présentation des antigènes tumoraux et modifier le microenvironnement immunitaire. Les résultats jusqu’à présent sont mitigés et aucune combinaison HDAC-inhibiteur n’est devenue la norme dans une tumeur solide.

Points clés à retenir

• ·Les inhibiteurs d'HDAC augmentent largement l'acétylation des protéines, affectant les histones et de nombreuses cibles non histones.
• ·Ils sont approuvés principalement pour les lymphomes à cellules T et, en combinaison, pour le myélome multiple.
• ·L'activité des tumeurs solides a été décevante et il n'existe aucun biomarqueur prédictif établi.