Apoptose intrinsèque ou extrinsèque : deux voies vers la mort cellulaire
L'apoptose est un programme d'autodestruction contrôlée qui élimine les cellules endommagées ou indésirables. Elle peut être déclenchée depuis l’intérieur de la cellule via les mitochondries, ou depuis l’extérieur via les récepteurs de mort situés à la surface de la cellule. Les cancers désactivent généralement une ou les deux voies, et plusieurs médicaments visent à les restaurer.
Réponse rapide
L'apoptose est un programme d'autodestruction contrôlée qui élimine les cellules endommagées ou indésirables. Elle peut être déclenchée depuis l’intérieur de la cellule via les mitochondries, ou depuis l’extérieur via les récepteurs de mort situés à la surface de la cellule. Les cancers désactivent généralement une ou les deux voies, et plusieurs médicaments visent à les restaurer.
La voie intrinsèque (mitochondrale)
La voie intrinsèque répond au stress interne : dommages à l'ADN, activation d'un oncogène, retrait du facteur de croissance, hypoxie et perte d'attache. Ces signaux déplacent l’équilibre de la famille des protéines BCL-2 vers la mort.
Lorsque les protéines effectrices BAX et BAK sont activées, elles perméabilisent la membrane mitochondriale externe. Le cytochrome c est libéré, forme l'apoptosome avec APAF1 et active la caspase-9 initiatrice, qui active ensuite les caspases bourreaux.
La voie extrinsèque (récepteur de mort)
La voie extrinsèque est déclenchée par des ligands liant les récepteurs de mort à la surface des cellules tels que le FAS, les récepteurs TRAIL et le récepteur TNF 1. Le regroupement de récepteurs assemble le complexe de signalisation induisant la mort (DISC).
Le DISC recrute et active la caspase-8 initiatrice. Dans certains types de cellules, la caspase-8 active directement les caspases bourreaux ; dans d'autres, il doit amplifier le signal à travers les mitochondries.
Là où les deux voies se rencontrent
La caspase-8 clive la protéine BID uniquement BH3 pour former une BID tronquée (tBID), qui active BAX et BAK. Cela relie la voie extrinsèque à la perméabilisation mitochondriale et permet d’amplifier un faible signal de récepteur de mort.
Les deux voies convergent finalement vers les caspases bourreaux-3 et -7, qui démantelent la cellule d'une manière ordonnée qui évite de renverser le contenu et de provoquer une inflammation.
Comment les cancers échappent à l'apoptose
Les mécanismes courants comprennent la surexpression des membres de la famille anti-apoptotique BCL-2 (BCL2, BCL-XL, MCL1), la perte ou la mutation de BAX/BAK, l'inactivation de p53 de sorte que la transcription pro-apoptotique soit perdue et l'inactivation de la caspase-8 dans certaines tumeurs pédiatriques.
Étant donné que l'évasion de la mort cellulaire est une caractéristique du cancer, la restauration de la sensibilité apoptotique est un objectif thérapeutique de longue date.
Une note sur la nomenclature
La terminologie de la mort cellulaire a été formalisée par le Comité de nomenclature sur la mort cellulaire. Des termes tels que apoptose intrinsèque, apoptose extrinsèque, nécroptose et pyroptose ont des définitions moléculaires spécifiques et ne sont pas interchangeables.
Les rapports et articles qui utilisent ces termes de manière vague peuvent être trompeurs ; la caractéristique déterminante de l’apoptose est le démantèlement régulé et piloté par les caspases de la cellule.
Points clés à retenir
- ·L'apoptose intrinsèque commence au niveau des mitochondries via BAX/BAK et la caspase-9.
- ·L'apoptose extrinsèque commence au niveau des récepteurs de mort via la caspase-8.
- ·Le clivage BID relie les deux, et tous deux convergent vers les caspases-3 et -7.
- ·Les cancers échappent à l'apoptose en augmentant les protéines anti-apoptotiques, en perdant BAX/BAK ou en inactivant p53.
Placer ces gènes dans le contexte de la voie
Questions fréquemment posées
Quelle est l'idée clé de l'apoptose intrinsèque ou extrinsèque : deux voies vers la mort cellulaire ?
L'apoptose est un programme d'autodestruction contrôlée qui élimine les cellules endommagées ou indésirables. Elle peut être déclenchée depuis l’intérieur de la cellule via les mitochondries, ou depuis l’extérieur via les récepteurs de mort situés à la surface de la cellule. Les cancers désactivent généralement une ou les deux voies, et plusieurs médicaments visent à les restaurer.
Que faut-il retenir du résultat ou du mécanisme ?
L'apoptose extrinsèque commence au niveau des récepteurs de mort via la caspase-8. Le clivage BID relie les deux et tous deux convergent vers les caspases-3 et -7. Les cancers échappent à l'apoptose en augmentant les protéines anti-apoptotiques, en perdant BAX/BAK ou en inactivant p53.
Références
- 1Le concept d'apoptose intrinsèque versus extrinsèque. Revue biochimique, 2022. PubMed
- 2Mécanismes moléculaires de la mort cellulaire : recommandations du Comité de nomenclature sur la mort cellulaire 2018. Mort cellulaire et différenciation, 2018. PubMed
- 3Les macropores BAK/BAX facilitent la hernie mitochondriale et l'efflux d'ADNmt pendant l'apoptose. Sciences, 2018. PubMed
- 4Caractéristiques du cancer : la prochaine génération. Cellule, 2011. PubMed
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