Explication des mimétiques BH3 : droguer la famille BCL-2

Le mécanisme

Les protéines anti-apoptotiques survivent en serrant leur sillon hydrophobe autour de l'hélice BH3 des partenaires pro-mort. Un mimétique BH3 s'insère dans cette rainure, déplaçant de manière compétitive le partenaire lié.

Les protéines activatrices libérées, telles que BIM, sont alors disponibles pour activer BAX et BAK. Dans une cellule déjà prête à mourir, ce déplacement suffit à déclencher l’apoptose en quelques heures.

Vénétoclax : BCL2-sélectif

Le vénétoclax se lie à BCL2 avec une sélectivité élevée, épargnant BCL-XL et évitant ainsi la thrombocytopénie ciblée qui limitait les précédents inhibiteurs doubles BCL2/BCL-XL comme le navitoclax.

Il est autorisé dans la leucémie lymphoïde chronique, souvent avec un anticorps anti-CD20, et dans la leucémie myéloïde aiguë associée à un agent hypométhylant pour les patients non adaptés à une chimiothérapie intensive. Le risque de syndrome de lyse tumorale nécessite une augmentation prudente de la dose.

Pourquoi MCL1 et BCL-XL sont plus difficiles

De nombreuses tumeurs solides et certaines leucémies dépendent de MCL1 plutôt que de BCL2. Les inhibiteurs de MCL1 ont montré une activité en laboratoire mais comportent un risque de toxicité cardiaque car le muscle cardiaque dépend de MCL1 et le développement clinique a été prudent.

L'inhibition de BCL-XL provoque une thrombocytopénie dose-limitante car les plaquettes dépendent de BCL-XL pour leur durée de vie. Des stratégies de dégradation et d’épargne plaquettaire sont en cours de test.

Prédiction de la réponse avec le profilage BH3

Le profilage BH3 expose les cellules perméabilisées aux peptides BH3 synthétiques et mesure la facilité avec laquelle les mitochondries libèrent le cytochrome c. Il estime à quel point une cellule est amorcée et de quel tuteur elle dépend.

Ce test est principalement un outil de recherche et d'essai, mais il capture la logique sous-jacente : un mimétique n'est utile que si la cellule est déjà chargée de signaux de mort et s'appuie sur la protéine ciblée.

Mécanismes de résistance

Les tumeurs échappent aux mimétiques BH3 en régulant positivement un tuteur différent (généralement MCL1 lorsque BCL2 est bloqué), en acquérant des mutations BAX, en réduisant les protéines activatrices uniquement BH3 et en éliminant les mitochondries endommagées par mitophagie avant la fin de la perméabilisation.

Les stratégies de combinaison visent à couvrir plus d'un tuteur ou à associer un mimétique à des agents qui déclenchent une signalisation pro-apoptotique.

Points clés à retenir

• ·Les mimétiques BH3 déplacent de manière compétitive les protéines pro-apoptotiques des protéines anti-apoptotiques.
• ·Le vénétoclax est sélectif pour BCL2 et établi dans la LLC et la LMA.
• ·L'inhibition de MCL1 et BCL-XL est limitée respectivement par la toxicité cardiaque et plaquettaire.
• ·La résistance implique souvent un passage à une protéine gardienne différente.