BAX et BAK : Gardiens mitochondriaux de l'apoptose

La famille BCL-2 en trois groupes

La famille se divise en effecteurs (BAX, BAK et BOK, moins étudié), en gardiens anti-apoptotiques (BCL2, BCL-XL, MCL1, BCL-W, BFL-1) et en protéines BH3 uniquement qui détectent le stress.

Les protéines uniquement BH3 sont disponibles en deux versions : des activateurs (BIM, BID, PUMA) qui peuvent activer directement BAX et BAK, et des sensibilisants (BAD, NOXA, autres) qui agissent en occupant les gardiens.

Activation de BAX et BAK

Dans les cellules saines, BAX fait la navette entre le cytosol et la surface mitochondriale, tandis que BAK repose sur la membrane maintenue inactive. Les protéines activatrices uniquement BH3 déclenchent un changement de conformation qui expose leurs propres domaines BH3.

Les monomères activés se dimérisent ensuite et s’assemblent en oligomères plus gros, ce qui constitue le point de non-retour pour la voie intrinsèque.

Briser la membrane

Les oligomères BAX/BAK forment de grands pores protéolipides, ou macropores, dans la membrane mitochondriale externe. Ceux-ci libèrent le cytochrome c et le SMAC/DIABLO et peuvent être suffisamment volumineux pour que le contenu de la membrane interne, y compris l'ADN mitochondrial, se propage vers l'extérieur.

L'ADN mitochondrial libéré peut engager la voie cGAS-STING, reliant l'apoptose à la signalisation immunitaire innée, ce qui est l'une des raisons pour lesquelles le mode de mort cellulaire est important pour l'immunité anti-tumorale.

Comment les Gardiens tiennent la ligne

BCL2, BCL-XL et MCL1 se lient et neutralisent à la fois les protéines activatrices BH3 uniquement et les BAX/BAK activés. Une cellule chargée de protéines activatrices mais qui les maintient toutes liées est décrite comme prête à mourir.

Les cellules cancéreuses amorcées sont très sensibles à tout ce qui déplace ces interactions, ce qui constitue la base des médicaments mimétiques BH3 et du profilage BH3 en tant que test de laboratoire.

BAX/BAK dans le cancer

La perte pure et simple de BAX ou de BAK est relativement rare dans les tumeurs solides, bien que des mutations de décalage de cadre de BAX se produisent dans les cancers déficients en réparation par mésappariement. Le plus souvent, les tumeurs font pencher la balance en surexprimant leurs tuteurs.

Des mutations acquises de BAX ont été rapportées comme mécanisme de résistance aux mimétiques de BH3, illustrant que l’étape effectrice reste essentielle à l’action de ces médicaments.

Points clés à retenir

• ·BAX et BAK exécutent la perméabilisation mitochondriale, l'étape d'engagement de l'apoptose intrinsèque.
• ·Les protéines activatrices BH3 uniquement les activent ; les protéines anti-apoptotiques les retiennent.
• ·Les macropores BAX/BAK peuvent libérer de l’ADN mitochondrial et activer l’immunité innée.
• ·La plupart des cancers bloquent cette étape en augmentant les protéines gardiennes plutôt qu'en supprimant BAX/BAK.