Mutations de l'histone H3 G34 dans le gliome pédiatrique de haut grade

Un effet local plutôt que global

La glycine 34 se trouve à côté de la lysine 36. Une substitution volumineuse au niveau de G34 altère le dépôt et la lecture de la méthylation de H3K36 sur la même queue d'histone, altérant la transcription et l'épissage d'une manière plus restreinte localement que l'effet de K27M à l'échelle du génome.

Les gliomes mutants G34 comportent fréquemment des altérations supplémentaires de TP53 et d'ATRX, et la plupart conservent leurs télomères grâce au mécanisme alternatif d'allongement des télomères.

Distinctivité Clinique et Moléculaire

Ces tumeurs sont hémisphériques, surviennent à un âge légèrement plus avancé que les tumeurs K27M et forment un groupe distinct par profilage de méthylation de l'ADN. Ils sont désormais reconnus comme un type de tumeur distinct, le gliome hémisphérique diffus, mutant H3 G34, dans la classification de l'OMS.

Les résultats sont médiocres mais en moyenne un peu moins rapidement mortels que pour le gliome diffus de la ligne médiane.

Caractéristiques réparatrices et immunitaires

Les modèles de laboratoire indiquent que la mutation G34 régule négativement les voies de réparation de l'ADN, augmentant la sensibilité aux dommages de l'ADN et aux inhibiteurs de la réponse aux dommages, et que l'instabilité génomique qui en résulte peut activer la signalisation immunitaire innée via la voie cGAS-STING.

Il s'agit d'observations précliniques qui sont explorées comme stratégies combinées avec la radiothérapie, et non comme traitements actuels.

Diagnostic et ce qu'il change

Le diagnostic repose sur la détection de la substitution G34R ou G34V par séquençage, appuyée par un profilage de méthylation de l'ADN qui place la tumeur dans sa propre classe et par les résultats associés fréquents de la mutation TP53 et ATRX. La distinction par rapport aux autres gliomes pédiatriques de haut grade importe principalement pour le pronostic et la répartition des essais.

Étant donné que la plupart des tumeurs G34 utilisent un allongement alternatif des télomères et présentent une capacité réduite de réparation de l'ADN dans les modèles, elles sont candidates à des essais combinant la radiothérapie avec des inhibiteurs de réponse aux dommages, et la méthylation du promoteur MGMT est évaluée comme elle le serait dans le glioblastome adulte pour éclairer l'utilisation d'agents alkylants.

Points clés à retenir

• ·Les mutations H3.3 G34R/V perturbent la méthylation proche de H3K36, un effet plus local que K27M.
• ·Les gliomes mutants G34 sont hémisphériques, souvent altérés par TP53 et ATRX, et utilisent généralement l'ALT.
• ·Les travaux précliniques associent la mutation G34 à une réparation altérée de l'ADN et à l'activation immunitaire cGAS-STING.