Mutations du promoteur TERT : remise en marche de la télomérase

Deux changements récurrents non codants

Les deux mutations de points chauds, aux positions communément étiquetées C228T et C250T en amont du site d'initiation TERT, génèrent chacune un motif identique de 11 paires de bases qui est un site de liaison pour les facteurs de transcription de la famille ETS. Cela augmente la transcription TERT et restaure l'activité de la télomérase.

Parce qu'elles se situent en dehors de la séquence codante, ces mutations sont manquées par les analyses qui couvrent uniquement les exons. Une couverture dédiée par les promoteurs est nécessaire pour les détecter.

Où ils se produisent

Les mutations du promoteur TERT sont fréquentes dans le mélanome, le glioblastome, le carcinome hépatocellulaire, le cancer urothélial (vessie) et certains cancers de la thyroïde. Ils sont rares dans de nombreux autres types de tumeurs, qui maintiennent les télomères par d’autres moyens.

Dans certains contextes, ils comptent parmi les premiers changements détectables ; dans d'autres, ils apparaissent plus tard. Leur poids pronostique est spécifique au type de tumeur et, dans le cancer de la vessie par exemple, une activité élevée de la télomérase est corrélée aux résultats de manière plus cohérente que le seul statut de mutation du promoteur.

Utilisations diagnostiques

Dans les nodules thyroïdiens et dans les tumeurs du système nerveux central, le statut du promoteur TERT contribue à la classification moléculaire aux côtés d'autres marqueurs. Dans les tests urinaires du cancer de la vessie, les mutations promotrices sont étudiées comme marqueur de détection et de surveillance.

Comme pour tout marqueur unique, le résultat est interprété dans le cadre d'un algorithme de diagnostic défini plutôt que de manière isolée.

Intérêt thérapeutique et limites actuelles

La télomérase réactivée est une cible attrayante car elle est presque universelle dans le cancer et largement absente dans les tissus normaux, mais les inhibiteurs directs de la télomérase ne se sont pas traduits par des médicaments largement efficaces, en partie parce que le délai avant la production de télomères critiquement courts est long. Les tumeurs mutantes du promoteur TERT sont, pour l’instant, traitées en fonction de leur histologie et d’autres facteurs.

La valeur clinique la plus solide des mutations est diagnostique et pronostique : elle affine la classification des nodules thyroïdiens et des tumeurs du système nerveux central, contribue à la stratification du risque dans le cancer de la vessie et sert de marqueur clonal stable pour les tests de détection de l'ADN des tumeurs circulantes et de l'urine à l'étude.

Points clés à retenir

• ·Deux mutations ponctuelles récurrentes du promoteur TERT créent des sites de liaison ETS et réactivent la télomérase.
• ·Ils sont fréquents dans le mélanome, le glioblastome, le foie, la vessie et certains cancers de la thyroïde.
• ·Ils sont non codants et nécessitent des tests qui couvrent spécifiquement la région promotrice.