KMT2D et KMT2C : Régulateurs activateurs perdus dans de nombreux cancers

Améliorateurs actifs de marquage

Les activateurs sont des éléments régulateurs distaux qui stimulent la transcription de leurs gènes cibles. KMT2D et KMT2C, au sein de complexes de type COMPASS, déposent H3K4me1 au niveau des activateurs au fur et à mesure de leur activation et soutiennent le recrutement d'histone acétyltransférases qui ajoutent H3K27ac.

Lorsque ces enzymes sont perdues, les activateurs qui devraient s'activer dans un type de cellule donné sont sous-activés, ce qui émousse le programme transcriptionnel normal et, dans de nombreux contextes, favorise un état moins différencié.

Où se produisent les mutations

La perte de KMT2D est un événement précoce déterminant dans le lymphome folliculaire et est courante dans le lymphome diffus à grandes cellules B, le cancer de la vessie, le carcinome épidermoïde du poumon, le cancer de la tête et du cou et le médulloblastome. KMT2C est muté de manière récurrente dans les cancers du sein, de la prostate et autres.

Les mutations sont généralement tronquées et réparties dans tout le gène, ce qui correspond à un schéma de perte de fonction du suppresseur de tumeur plutôt qu'à un changement oncogène de point chaud.

Notes d'interprétation

Étant donné que KMT2C et KMT2D sont des gènes très volumineux, ils accumulent des mutations passagères, et toutes les variantes tronquantes ne sont pas un moteur dans une tumeur donnée. Les variantes germinales KMT2D provoquent le syndrome de Kabuki, un trouble du développement, qui constitue un contexte distinct de la perte somatique liée au cancer.

Il n’existe aucun traitement approuvé qui cible directement la perte de KMT2C ou de KMT2D, bien que la restauration de l’activité activatrice, par exemple en modulant la méthylation opposée de H3K27, soit un domaine de recherche.

Ce qu'il ajoute à un profil tumoral

Une perte de KMT2C ou de KMT2D change rarement le traitement en soi, mais elle contribue au contexte. La perte d'amplificateur-régulateur est associée à un phénotype tumoral moins différencié et, dans les cancers épidermoïdes de la vessie et du poumon, ces mutations font partie de la vaste perturbation du remodelage de la chromatine qui caractérise ces maladies.

Il existe des preuves préliminaires en laboratoire selon lesquelles les tumeurs déficientes en KMT2D peuvent être plus sensibles à certains agents, y compris les inhibiteurs de la déméthylase KDM, mais rien de clinique. Pour l’instant, l’intérêt réside principalement dans l’explication de la biologie des tumeurs et dans le signalement d’un éventuel contexte de syndrome de Kabuki lorsqu’une variante semble germinale.

Points clés à retenir

• ·KMT2D et KMT2C écrivent la marque H3K4me1 qui signale les amplificateurs actifs.
• ·Les mutations tronquantes avec perte de fonction sont fréquentes dans les lymphomes et dans de nombreux cancers épithéliaux.
• ·Leur grande taille signifie que les mutations des passagers sont courantes et que le statut du conducteur dépend du contexte.