ARID1A et le complexe SWI/SNF : remodelage de la chromatine dans le cancer

Ce que fait SWI/SNF

L'ADN est enroulé autour des octamères d'histone pour former des nucléosomes, qui bloquent par défaut l'accès aux séquences régulatrices. Le complexe SWI/SNF hydrolyse l'ATP via sa sous-unité catalytique (SMARCA4 ou SMARCA2) pour repositionner ou éliminer les nucléosomes au niveau des promoteurs et des activateurs.

Cela le rend essentiel pour l'expression génique spécifique à la lignée, la différenciation et, dans certains contextes, pour l'activité des programmes suppresseurs de tumeurs et la réparation de l'ADN.

ARID1A comme suppresseur de tumeur

ARID1A est une sous-unité de liaison à l'ADN qui aide à cibler le complexe vers des sites spécifiques. Les mutations de perte de fonction ARID1A sont la lésion SWI/SNF la plus courante et sont récurrentes dans le carcinome à cellules claires de l'ovaire et de l'endométrioïde, le cancer de l'endomètre, le cancer gastrique, le cancer de la vessie et le cholangiocarcinome.

La plupart des mutations ARID1A sont tronquées et entraînent une perte de protéine, qui peut être détectée par immunohistochimie et utilisée à des fins diagnostiques dans certaines tumeurs.

Autres sous-unités et cancers distincts

La perte de SMARCB1 définit les tumeurs rhabdoïdes malignes et les sarcomes épithélioïdes. La perte de SMARCA4 entraîne un carcinome à petites cellules de type hypercalcémique de l'ovaire et un sous-ensemble de tumeurs thoraciques agressives. La perte de PBRM1 est courante dans le carcinome rénal à cellules claires.

Chaque perte de sous-unité produit un spectre tumoral caractéristique, de sorte que le gène spécifique est important.

Vulnérabilités émergentes

Les cancers mutants SWI/SNF peuvent dépendre d’une activité complexe résiduelle ou de voies compensatoires. Les cellules déficientes en ARID1A présentent une sensibilité à l'inhibition du paralogue ARID1B, aux inhibiteurs d'EZH2, aux inhibiteurs de PARP et d'ATR dans certains modèles, ainsi qu'une réponse altérée au blocage des points de contrôle immunitaire.

Les tumeurs déficientes en SMARCB1 ou SMARCA4 sont traitées avec des inhibiteurs d'EZH2, le tazémétostat étant approuvé pour le sarcome épithélioïde. La plupart des autres approches restent expérimentales.

Notes d'interprétation

Une altération de la sous-unité SWI/SNF doit être identifiée spécifiquement (ARID1A vs SMARCB1 vs SMARCA4, etc.), car les associations tumorales et les éventuelles pistes thérapeutiques diffèrent.

La perte de sous-unités protéiques par immunohistochimie soutient l'inactivation fonctionnelle, complétant le séquençage.

Points clés à retenir

• ·SWI/SNF (BAF) utilise l'ATP pour repositionner les nucléosomes et ouvrir l'ADN régulateur.
• ·Ses sous-unités sont collectivement mutées dans environ 20 pour cent des cancers ; La perte ARID1A est la plus courante.
• ·Différentes pertes de sous-unités (SMARCB1, SMARCA4, PBRM1) définissent différents types de tumeurs.
• ·Les pistes létales synthétiques incluent EZH2, ARID1B et le ciblage de la réponse aux dommages à l’ADN, principalement expérimentaux.