Perte de SMARCB1 et tumeurs rhabdoïdes
Les tumeurs rhabdoïdes malignes sont des cancers agressifs de la petite enfance, apparaissant dans les reins, le cerveau (où elles sont appelées tumeurs tératoïdes/rhabdoïdes atypiques) et les tissus mous. La plupart sont causées par la perte biallélique d'un seul gène, SMARCB1, une sous-unité centrale du complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF.
Réponse rapide
Les tumeurs rhabdoïdes malignes sont des cancers agressifs de la petite enfance, apparaissant dans les reins, le cerveau (où elles sont appelées tumeurs tératoïdes/rhabdoïdes atypiques) et les tissus mous. La plupart sont causées par la perte biallélique d'un seul gène, SMARCB1, une sous-unité centrale du complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF.
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Épigénétique du cancer et régulateurs de la chromatine
Ouvrez le guide complet de 15 articlesUn cancer presque sans mutation
Les tumeurs rhabdoïdes présentent l’un des taux de mutations les plus faibles de tous les cancers humains. Dans la plupart des cas, le seul événement génétique récurrent est la perte des deux allèles SMARCB1, démontrant que la désactivation d’une seule sous-unité de remodelage de la chromatine peut suffire à provoquer une tumeur maligne agressive.
Les complexes SWI/SNF utilisent l’ATP pour repositionner les nucléosomes et maintenir accessibles les amplificateurs des gènes de différenciation. Sans SMARCB1, le complexe ne peut pas maintenir ces amplificateurs et les cellules sont maintenues dans un état prolifératif et indifférencié.
Le syndrome de prédisposition
Une minorité importante d'enfants atteints de tumeurs rhabdoïdes sont porteurs d'une variante germinale de SMARCB1 (ou, rarement, de SMARCA4), provoquant un syndrome de prédisposition aux tumeurs rhabdoïdes. Ces enfants ont tendance à se présenter plus jeunes et peuvent développer des tumeurs sur plusieurs sites.
Pour cette raison, les tests germinaux sont recommandés pour les enfants diagnostiqués avec une tumeur rhabdoïde, et les familles concernées se voient proposer un conseil et une surveillance génétiques.
La dépendance EZH2
Les cellules déficientes en SMARCB1 s'appuient sur l'activité opposée du complexe PRC2, et spécifiquement sur EZH2, pour maintenir leur état chromatinien répressif. Cette relation synthétique-létale constitue la base des tests des inhibiteurs d'EZH2 dans les tumeurs rhabdoïdes et le sarcome épithélioïde déficient en SMARCB1 associé, pour lesquels le tazémétostat est approuvé.
La perte de la coloration SMARCB1 (INI1) par immunohistochimie est le test de diagnostic standard.
Parcours de test et réalité du traitement
La séquence diagnostique est la perte de la coloration SMARCB1 (INI1) par immunohistochimie, la confirmation de la perte biallélique de SMARCB1 par séquençage ou analyse du nombre de copies, puis le test de la lignée germinale pour identifier le syndrome de prédisposition aux tumeurs rhabdoïdes. La coloration SMARCA4 (BRG1) est ajoutée lorsque SMARCB1 est conservé mais l'histologie suggère toujours une tumeur rhabdoïde.
Le traitement standard reste une thérapie multimodale intensive - chirurgie, chimiothérapie et, le cas échéant, radiothérapie - car les résultats avec le tazémétostat, inhibiteur d'EZH2, en monothérapie ont été modestes en particulier dans les tumeurs rhabdoïdes et meilleurs dans le sarcome épithélioïde. Les essais testent le tazémétostat en association et plus tôt dans le cours.
Points clés à retenir
- ·Les tumeurs rhabdoïdes sont principalement provoquées par la perte biallélique de SMARCB1 dans un génome par ailleurs presque silencieux.
- ·Les variantes germinales SMARCB1 provoquent un syndrome de prédisposition, c'est pourquoi des tests germinaux sont conseillés.
- ·La perte de SMARCB1 crée une dépendance à EZH2 exploitée par les inhibiteurs d'EZH2 dans des tumeurs apparentées.
Placer ces gènes dans le contexte de la voie
Questions fréquemment posées
Comment un cancer presque sans mutation peut-il être si agressif ?
Les tumeurs rhabdoïdes montrent que la désactivation d’une seule sous-unité de remodelage de la chromatine, SMARCB1, suffit à maintenir les cellules dans un état prolifératif indifférencié sans mutations pilotes supplémentaires.
Un enfant atteint d'une tumeur rhabdoïde doit-il subir un test germinal ?
Oui. Une minorité importante est porteuse d'un variant germinal de SMARCB1 (ou rarement de SMARCA4) provoquant un syndrome de prédisposition aux tumeurs rhabdoïdes, qui affecte la surveillance et le conseil familial.
Pourquoi les inhibiteurs d'EZH2 sont-ils pertinents ici ?
Les cellules déficientes en SMARCB1 dépendent d'EZH2 pour maintenir la chromatine répressive, une relation synthétique-létale ; le tazémétostat est approuvé dans le sarcome épithélioïde déficient en SMARCB1.
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