Générations d'inhibiteurs de l'EGFR comparées : première, deuxième et troisième

Première génération : inhibiteurs réversibles de compétition pour l'ATP

Le géfitinib et l'erlotinib se lient de manière réversible dans la poche ATP de la kinase EGFR. Ils sont très actifs contre les délétions de l'exon 19 et le L858R, mais ils inhibent l'EGFR de type sauvage à un degré similaire, et leur liaison réversible est facilement surpassée une fois que la mutation T790M augmente l'affinité de la kinase pour l'ATP.

Le T790M apparaît dans environ la moitié des tumeurs qui progressent avec un inhibiteur de première génération et constitue la principale raison pour laquelle une génération supplémentaire était nécessaire.

Deuxième génération : Irréversible, Pan-ErbB

L'afatinib et le dacomitinib se lient de manière covalente et inhibent toute la famille ErbB (EGFR, HER2, HER4). Cela élargit l'activité, y compris contre certaines mutations rares de l'EGFR, mais l'action covalente de pan-ErbB augmente également la toxicité cutanée et gastro-intestinale d'origine sauvage, ce qui limite le dosage.

Parce qu'ils se lient toujours fortement au type sauvage, les médicaments de deuxième génération ne couvrent pas de manière fiable le T790M à des doses tolérables.

Troisième génération : mutant-sélectif et covalent

L'osimertinib est covalent comme la deuxième génération, mais est conçu pour préférer l'EGFR sensibilisant et mutant T790M au type sauvage. Cette sélectivité du mutant permet une inhibition efficace de la mutation de résistance avec moins de toxicité de type sauvage, ainsi qu’une meilleure exposition au système nerveux central.

Cette combinaison est la raison pour laquelle l'inhibition de troisième génération est souvent utilisée en première intention plutôt que réservée aux rechutes T790M-positives.

La résistance évolue à chaque génération

Le mécanisme de résistance dominant dépend du médicament. Après les inhibiteurs de première génération, il s'agit souvent du T790M. Après une inhibition de troisième génération, T790M est généralement absent et le tableau est dominé par la mutation C797S, l'activation des voies de contournement (MET, HER2, RAS-MAPK, PI3K) et la transformation histologique.

Les décisions de séquençage reposent donc sur l'altération présente au moment de la progression, et non sur la seule génération.

Sélection pratique et suivi

Dans la pratique courante de première intention pour une mutation sensibilisante courante, un inhibiteur de troisième génération est le choix habituel en raison d'une survie plus longue et d'une meilleure protection contre la rechute cérébrale. Les générations précédentes restent pertinentes lorsqu’un médicament de troisième génération n’est pas disponible, lorsqu’une mutation rare a une réponse mieux documentée à l’afatinib, ou lorsque l’accès et le coût dominent la décision.

La surveillance dans l'ensemble de la classe se concentre sur la peau et le tractus gastro-intestinal, les enzymes hépatiques et, pour l'osimertinib en particulier, la fonction cardiaque et l'intervalle QT. La diarrhée et les éruptions cutanées sont gérées de manière proactive, et une réduction planifiée de la dose est préférable aux interruptions répétées. L'apparition ou l'aggravation d'un essoufflement nécessite une évaluation d'une pneumopathie d'origine médicamenteuse avant la poursuite du traitement.

Points clés à retenir

• ·Les inhibiteurs de l’EGFR de première génération ne sont réversibles et n’épargnent que modestement le type sauvage ; Le T790M les bat.
• ·Les médicaments de deuxième génération sont covalents et pan-ErbB mais limités par une toxicité de type sauvage.
• ·L'osimertinib de troisième génération est sélectif pour les mutants, couvre le T790M et le SNC et déplace la résistance au C797S et aux voies de contournement.