Comment fonctionne l'osimertinib : un inhibiteur de l'EGFR de troisième génération

Blocage du récepteur de manière covalente

La signalisation EGFR commence lorsque le domaine kinase intracellulaire du récepteur se lie à l'ATP et phosphoryle les cibles en aval, activant les voies RAS-MAPK et PI3K-AKT. L'osimertinib occupe la fente de liaison à l'ATP et forme ensuite une liaison covalente avec un résidu cystéine (C797) au bord de cette poche, bloquant ainsi la kinase dans un état inactif.

Une liaison covalente signifie que l'inhibition persiste même lorsque les niveaux de médicament chutent entre les doses, ce qui justifie une administration une fois par jour. Cela signifie également qu’une mutation du C797 lui-même supprime le point d’ancrage et constitue une voie vers la résistance à l’osimertinib.

Pourquoi la sélectivité des mutations est importante

Les inhibiteurs de l'EGFR de première génération se lient de la même manière à l'EGFR mutant et sauvage, de sorte que la dose est limitée par la toxicité cutanée et gastro-intestinale induite par le type sauvage. La structure de l'osimertinib lui confère une affinité plus élevée pour les délétions de l'exon 19, L858R et la mutation gatekeeper T790M que pour l'EGFR de type sauvage.

Cliniquement, cela permet une couverture cible plus complète du récepteur mutant, une activité contre la résistance induite par le T790M et une meilleure pénétration du système nerveux central, où le cancer du poumon mutant EGFR rechute souvent.

Où en est le traitement

Dans le cancer du poumon non à petites cellules mutant EGFR avancé, un essai randomisé (FLAURA) a comparé l'osimertinib de première intention à un inhibiteur de première génération et a rapporté une survie globale et sans progression plus longue pour l'osimertinib. Il est également utilisé après des inhibiteurs antérieurs de l'EGFR lorsque le T790M est détecté, et à un stade précoce de la maladie après une intervention chirurgicale dans certains contextes.

Il s'agit de résultats d'essais au niveau de la population. L'éligibilité dépend d'un test EGFR validé, de l'altération spécifique, du stade de la maladie et de facteurs individuels, et la base de données continue d'évoluer.

Comment les tumeurs y échappent

La résistance est hétérogène. Les voies ciblées incluent la mutation C797S qui bloque la liaison covalente et, moins souvent, d’autres modifications de l’EGFR. Les voies hors cible (contournement) comprennent l'amplification MET, l'amplification HER2, les altérations de la voie RAS-MAPK ou PI3K et la transformation histologique à petites cellules ou squameuse.

Étant donné que le mécanisme guide l'option suivante, des tests moléculaires répétés au fur et à mesure de la progression - sur les tissus, l'ADN tumoral circulant ou les deux - sont essentiels pour interpréter une rechute de l'osimertinib.

Dosage, toxicité et surveillance

L'osimertinib est pris sous forme d'un comprimé une fois par jour, avec ou sans nourriture, et est généralement poursuivi jusqu'à ce que le cancer progresse ou que les effets secondaires imposent un changement. Lorsqu'il est administré après une intervention chirurgicale pour une maladie à un stade précoce, la dose est la même mais la durée prévue est fixe plutôt qu'indéterminée.

Ses effets secondaires découlent d'une inhibition partielle de l'EGFR de type sauvage : diarrhée, éruption cutanée de type acnéique, peau sèche, inflammation autour des ongles et plaies buccales sont fréquents et généralement gérables par des mesures de soutien ou une brève réduction de dose. Les risques les plus graves mais les moins fréquents sont une baisse de la fraction d'éjection cardiaque, un allongement de l'intervalle QT et, rarement, une maladie pulmonaire interstitielle. Un ECG, une évaluation périodique de la fonction cardiaque et une évaluation rapide de tout nouvel essoufflement ou toux font partie de la surveillance de routine.

Ce que le rapport moléculaire doit montrer

Un rapport qui indique seulement que l'EGFR est muté n'est pas suffisant pour agir. Il doit nommer l’altération spécifique – une délétion de l’exon 19, L858R, une substitution moins courante telle que G719X ou L861Q, ou une insertion de l’exon 20 – car celles-ci diffèrent considérablement en termes de bénéfice attendu et les insertions de l’exon 20 ne sont généralement pas sensibles à l’osimertinib.

Les tests sur un large panel au moment du diagnostic détectent également des changements concomitants qui réduisent le bénéfice, notamment une mutation TP53 ou des altérations MET de base. Lors de la progression, le test est répété sur l'ADN tumoral tissulaire ou circulant, spécifiquement pour rechercher une amplification de l'EGFR C797S, MET ou HER2, ou une transformation en histologie à petites cellules ou squameuse, puisque chacune pointe vers une option suivante différente.

Points clés à retenir

• ·L'osimertinib inhibe de manière covalente l'EGFR au niveau de la cystéine 797, offrant une couverture cible durable une fois par jour.
• ·Il est sélectif pour l'EGFR sensibilisant et mutant T790M par rapport au type sauvage, avec une bonne activité sur le SNC.
• ·La résistance apparaît via l'EGFR C797S, les voies de contournement telles que MET et la transformation histologique.