Comment fonctionnent les conjugués anticorps-médicament : administration de chimiothérapie ciblée

Les trois composants

L'anticorps apporte une sélectivité : il se lie à une protéine plus abondante sur les cellules tumorales (HER2, TROP2, Nectin-4, et autres). La charge utile est un médicament cytotoxique – généralement un inhibiteur de microtubules ou un inhibiteur de la topoisomérase I – qui est beaucoup trop toxique pour être administré seul par voie systémique. Le lieur les maintient ensemble dans la circulation sanguine et libère la charge utile au bon endroit.

Le nombre de molécules de charge utile par anticorps (le rapport médicament/anticorps) est un paramètre de conception clé.

Comment fonctionne la livraison

Le conjugué circule, lie sa cible sur une cellule tumorale et est absorbé par internalisation médiée par le récepteur. À l’intérieur de la cellule, le lieur est clivé – par un faible pH, par des enzymes lysosomales ou par réduction – libérant la charge utile, qui tue ensuite la cellule par son mécanisme habituel.

Ceci concentre un médicament puissant là où la cible est exprimée et réduit l'exposition ailleurs, bien que l'absorption hors cible et la libération de charge utile dans la circulation provoquent toujours des toxicités typiques de la classe.

L'effet spectateur

Certaines charges utiles, une fois libérées, sont perméables à la membrane et peuvent se diffuser dans les cellules voisines. Cette destruction par des « spectateurs » signifie qu'un ADC peut affecter les cellules tumorales qui expriment peu ou pas d'antigène cible, à condition qu'elles se trouvent à côté de cellules positives à l'antigène.

L'effet spectateur est l'une des raisons pour lesquelles le trastuzumab deruxtecan est actif dans le cancer du sein « HER2-low », où HER2 est présent à des niveaux trop faibles pour que le trastuzumab lui-même agisse.

Toxicité et Résistance

Les effets secondaires de l’ADC reflètent à la fois la cible de l’anticorps et la charge utile. Les maladies pulmonaires interstitielles avec certains ADC à base de deruxtécan, les effets oculaires avec certains autres, ainsi que les cytopénies, nausées et neuropathies typiques de la charge utile sont des exemples qui nécessitent une surveillance spécifique.

La résistance peut se développer par perte ou régulation négative de l'antigène cible, par une internalisation ou un traitement lysosomal altéré, par des pompes à efflux de médicament qui suppriment la charge utile et par des mutations de la charge utile-cible.

Comment HER2-Low est noté et pourquoi c'est important

HER2-low est défini sur la même échelle immunohistochimique que celle utilisée pour la maladie HER2-positive, mais dans la direction opposée : un score de 1+, ou 2+ sans amplification génique. Il ne s’agit pas d’un test distinct et les pathologistes notent que distinguer 0 de 1+ est la partie la moins reproductible de l’échelle.

La catégorie existe parce que le trastuzumab deruxtecan produit des réponses significatives dans le cancer du sein HER2-faible en tuant des spectateurs, même si les niveaux de HER2 sont trop faibles pour le trastuzumab lui-même. Des travaux sont en cours pour déterminer si un groupe « HER2-ultralow » encore plus faible en bénéficierait également, ce qui brouillerait encore davantage la dichotomie positif/négatif.

Points clés à retenir

• ·Un ADC couple un anticorps de ciblage, un lieur et une puissante charge utile cytotoxique.
• ·Il est internalisé par les cellules exprimant la cible, où l'éditeur de liens libère la charge utile.
• ·Les charges utiles perméables à la membrane permettent de tuer des spectateurs, ce qui est à la base de l'activité dans la maladie HER2-low.