Les récepteurs tyrosine kinases (RTK) sont des protéines transmembranaires qui convertissent les signaux des facteurs de croissance extracellulaires en activité kinase intracellulaire, déclenchant ainsi des cascades de prolifération et de survie. Avec environ 58 RTK codées dans le génome humain (familles ErbB, VEGFR, MET, FGFR, RET, ALK, ROS1), la dérégulation de la RTK par mutation, amplification ou boucles de ligands autocrines fait partie des événements oncogènes les plus courants dans le carcinome. Il est important de noter que les RTK constituent la classe d'oncoprotéines la plus exploitable pour le ciblage thérapeutique, à la fois par les ITK à petites molécules qui occupent la poche de liaison à l'ATP et par les anticorps monoclonaux ciblant le domaine extracellulaire.
La liaison du ligand induit une dimérisation RTK, qui déclenche la trans-autophosphorylation des résidus tyrosine intracellulaires. Ces phosphotyrosines servent de plates-formes d'accueil pour les protéines adaptatrices contenant le domaine SH2 (GRB2, SHC, p85/PI3K), échafaudant l'assemblage de complexes de signalisation qui activent les cascades RAS/MAPK et PI3K/AKT. La terminaison du signal est obtenue par l'ubiquitination RTK et la dégradation lysosomale médiées par c-CBL, ainsi que par la déphosphorylation de PIP3 médiée par PTEN/phosphatase.
La liaison du ligand induit une dimérisation RTK, qui déclenche la trans-autophosphorylation des résidus tyrosine intracellulaires. Ces phosphotyrosines servent de plates-formes d'accueil pour les protéines adaptatrices contenant le domaine SH2 (GRB2, SHC, p85/PI3K), échafaudant l'assemblage de complexes de signalisation qui activent les cascades RAS/MAPK et PI3K/AKT. La terminaison du signal est obtenue par l'ubiquitination RTK et la dégradation lysosomale médiées par c-CBL, ainsi que par la déphosphorylation de PIP3 médiée par PTEN/phosphatase.
Activation du récepteur tyrosine kinase
La liaison au facteur de croissance induit un changement conformationnel exposant le bras de dimérisation du récepteur. La plupart des RTK forment des homodimères ; Les membres de la famille ErbB s'hétérodimérisent préférentiellement, HER2 étant le partenaire préféré dépourvu de son propre ligand de haute affinité.
Les domaines kinases RTK dimérisés adoptent une configuration asymétrique : une kinase (activateur) phosphoryle catalytiquement les tyrosines dans l'autre (récepteur). Le modèle des phosphotyrosines détermine quelles voies de signalisation sont préférentiellement activées.
HER3 (kinase-dead RTK) est l'activateur PI3K le plus puissant de la famille ErbB en raison de 6 motifs YXXM qui recrutent directement p85-PI3K. Les hétérodimères HER2/HER3 génèrent une signalisation PI3K/AKT maximale sans nécessiter d'intermédiaires adaptateurs, ce qui explique le dynamisme exceptionnel en faveur de la survie des tumeurs amplifiées par HER2.
Les ubiquitinates de la c-CBL E3 ligase ont activé l'EGFR au niveau de Tyr1045, favorisant l'internalisation du récepteur via des vésicules recouvertes de clathrine ou la macropinocytose. Les récepteurs endosomaux sont soit dégradés (lysosomal), soit recyclés (dépendants de Rab11). Les boucles de ligands autocrines dans le cancer neutralisent ce mécanisme.
Le cancer exploite les RTK par : l'activation de mutations du domaine kinase (EGFR exon 19 del/L858R), l'amplification génique augmentant la densité des récepteurs de surface (HER2, EGFR), les boucles de ligands autocrines (VEGFA dans le RCC à cellules claires), l'activité constitutive indépendante du ligand (mutant de délétion EGFRvIII dans GBM) et les protéines de fusion oncogènes (EML4-ALK, fusions RET).
Les altérations activant le RTK définissent des sous-types de cancer moléculairement distincts avec des pronostics et des réponses thérapeutiques radicalement différents. Le CPNPC mutant EGFR a une SSP médiane de plus de 18 mois sous osimertinib (vs ~ 6 mois sous chimiothérapie). La survie à 5 ans du cancer du sein HER2+ est passée d'environ 50 % à >90 % grâce au traitement dirigé par HER2. Le CPNPC réarrangé par ALK répond au lorlatinib avec des taux de réponse > 75 %.
La thérapie dirigée vers les récepteurs comprend des anticorps, des inhibiteurs de kinases, des anticorps bispécifiques et des conjugués anticorps-médicament, mais chaque agent reconnaît un état particulier du récepteur et dispose de preuves spécifiques à l'indication. La résistance peut impliquer des altérations secondaires de la cible, une signalisation de contournement, une altération de l'administration du médicament ou une transformation histologique ; le modèle est hétérogène et n’est pas inévitable sur une seule chronologie. Le sacituzumab govitecan cible TROP2 et ne doit pas être interprété comme un agent général dirigé par RTK.
Qu'est-ce qui différencie HER2 des autres récepteurs de la famille ErbB ?
HER2 est unique en ce sens qu'il manque d'un ligand activateur connu (c'est un récepteur « orphelin ») et qu'il est le partenaire d'hétérodimérisation préféré de l'EGFR, HER3 et HER4. Le domaine kinase de HER2 est constitutivement actif et fonctionne toujours comme la kinase « activatrice » dans le dimère asymétrique, ce qui rend l'amplification extrêmement efficace pour piloter la signalisation sans nécessiter de ligand.
Pourquoi les anticorps anti-EGFR (cétuximab) échouent-ils dans le cancer colorectal mutant KRAS ?
Le cétuximab bloque le domaine extracellulaire de l'EGFR, empêchant ainsi la liaison du ligand et l'activation du récepteur. Cependant, si KRAS est constitutivement verrouillé par GTP en raison d'une mutation oncogène, KRAS signale en continu quel que soit le statut de l'EGFR en amont. Le traitement anti-EGFR n'a aucun effet en aval du point de mutation, ce qui explique le test RAS obligatoire avant de prescrire le cétuximab ou le panitumumab.
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