Métabolisme de la glutamine dans le cancer

Ce qu'apporte la glutamine

La glutaminase convertit la glutamine en glutamate, qui est ensuite converti en alpha-cétoglutarate, un intermédiaire qui remplit le cycle du TCA (anaplérose) lorsque d'autres intermédiaires sont drainés pour la biosynthèse. Cela maintient le cycle en marche pour fournir du citrate pour la synthèse des lipides et des précurseurs pour les acides aminés non essentiels.

L'azote libéré alimente également la synthèse des nucléotides et de l'hexosamine, et le carbone dérivé de la glutamine soutient la production de glutathion, aidant ainsi la cellule à gérer le stress oxydatif.

Qu'est-ce qui motive la dépendance

MYC est un puissant moteur de l’absorption de glutamine et de l’expression de la glutaminase, de sorte que les tumeurs amplifiées par MYC sont souvent les plus dépendantes de la glutamine. L’effet Warburg y contribue indirectement : lorsque le carbone du glucose est détourné de l’oxydation complète, la glutamine devient la principale source anaplérotique.

Toutes les tumeurs ne sont pas dépendantes de la glutamine, et la dépendance peut évoluer avec le microenvironnement, il s'agit donc d'une vulnérabilité spécifique au contexte plutôt qu'universelle.

Le cibler

Les inhibiteurs de la glutaminase tels que le télaglenastat ont été testés dans le carcinome rénal et d'autres cancers. L'activité en tant qu'agent unique a été limitée, en partie parce que les cellules réacheminent le métabolisme lorsqu'une voie est bloquée et que le développement s'est concentré sur des combinaisons.

Des promédicaments antagonistes de la glutamine plus larges sont également en cours d’essais, notamment pour leurs effets sur le microenvironnement immunitaire. Aucun n’est un traitement anticancéreux établi.

Interprétation et angle immunitaire

La dépendance à la glutamine n'est pas quelque chose qu'un rapport moléculaire de routine signale, et il n'existe pas de test complémentaire. L'amplification MYC est l'indicateur disponible le plus proche pour une tumeur susceptible d'être avide de glutamine, et même dans ce cas, la dépendance n'est pas garantie.

Une nouvelle raison d'intérêt est immunométabolique : les cellules T ont également besoin de glutamine, de sorte qu'un large antagoniste de la glutamine peut agir dans les deux sens. Les promédicaments conçus pour se concentrer dans le tissu tumoral ont montré, dans des modèles, qu'affamer la tumeur tout en épargnant relativement les lymphocytes T peut améliorer l'immunité anti-tumorale. La question de savoir si cela se traduit est en cours de test.

Points clés à retenir

• ·La glutamine remplit le cycle du TCA et donne de l'azote pour la synthèse des nucléotides et des acides aminés.
• ·Les tumeurs induites par MYC sont souvent les plus dépendantes de la glutamine.
• ·Les inhibiteurs de la glutaminase ont montré une activité limitée en monothérapie et sont testés en combinaison.