Délétion MTAP et PRMT5 : une létalité métabolique synthétique

La chaîne des événements

MTAP est une enzyme dans la voie de récupération de la méthionine. Lorsque le MTAP est perdu, son substrat, la méthylthioadénosine (MTA), s'accumule à l'intérieur de la cellule. Le MTA est un inhibiteur partiel de PRMT5, une arginine méthyltransférase, de sorte que les cellules supprimées par MTAP fonctionnent avec une activité PRMT5 déjà partiellement supprimée.

Cela leur laisse peu de réserve. Un médicament qui inhibe PRMT5 pousse davantage ces cellules en dessous du seuil dont elles ont besoin, tandis que les cellules avec des niveaux de MTAP intacts et de MTA normaux sont relativement épargnées.

Inhibiteurs coopératifs MTA

Les inhibiteurs de PRMT5 de première génération bloquaient l'enzyme dans toutes les cellules et étaient limités par leur toxicité pour les tissus normaux. Les composés les plus récents sont conçus pour se lier à PRMT5 uniquement lorsque le MTA est également lié, de sorte qu'ils agissent préférentiellement dans l'environnement riche en MTA des tumeurs délétées par MTAP.

Plusieurs de ces agents font l’objet d’essais cliniques sur des tumeurs solides délétées par MTAP, avec des preuves précoces de leur activité. Ils sont expérimentaux et le statut PIAM doit être confirmé pour identifier les candidats.

Considérations relatives aux tests

La perte de MTAP peut être détectée comme une délétion homozygote sur un panel de séquençage de nouvelle génération ou déduite de la perte de protéine MTAP par immunohistochimie, qui est souvent utilisée comme substitut. Les deux ne sont pas toujours d’accord.

Étant donné que MTAP et CDKN2A sont généralement co-supprimés, un résultat de perte de MTAP implique généralement également une perte de CDKN2A et ses conséquences sur le cycle cellulaire.

Pourquoi cet exemple est important

La suppression du MTAP est l'un des événements ciblables les plus courants dans le cancer, présente dans environ 10 à 15 pour cent des tumeurs globales et enrichie dans le glioblastome, le mésothéliome et les cancers du pancréas et de la vessie. Contrairement à la plupart des idées létales synthétiques, il est accompagné d’un biomarqueur simple et déjà disponible – une délétion homozygote visible sur les panels standard – de sorte que la sélection des patients est simple.

La conception coopérative MTA est également un modèle. Il montre comment un métabolite qui s'accumule en raison d'une délétion peut conférer à un médicament une sélectivité tumorale qu'il n'aurait pas autrement, une approche désormais appliquée à d'autres cibles. À titre d'information, un appel de perte MTAP mérite d'être noté comme indicateur d'éligibilité à l'essai, même si aucun inhibiteur PRMT5 coopératif MTA n'est encore approuvé.

Points clés à retenir

• ·La suppression de MTAP augmente le MTA intracellulaire, ce qui inhibe partiellement PRMT5 et crée une dépendance.
• ·Les inhibiteurs PRMT5 coopératifs du MTA ciblent les cellules supprimées par le MTAP tout en épargnant les tissus normaux.
• ·Le statut MTAP, par séquençage ou immunohistochimie, identifie les candidats et implique généralement la perte de CDKN2A.