L'effet Warburg : pourquoi les cellules cancéreuses fermentent le glucose

Pas sur les mitochondries brisées

Warburg avait initialement proposé que les cellules cancéreuses avaient endommagé la respiration. En fait, la plupart des cellules tumorales possèdent des mitochondries fonctionnelles et les utilisent. Le passage à la glycolyse est un choix régulé motivé par la signalisation de la croissance et non par un défaut.

Les voies oncogènes, notamment PI3K/AKT, MYC et HIF-1, augmentent directement les transporteurs de glucose et les enzymes glycolytiques, reliant le phénotype métabolique aux mêmes facteurs qui poussent à la prolifération.

Pourquoi cela a du sens pour une cellule en croissance

Une cellule en division a plus besoin de composants de base en carbone et en azote qu'elle n'a besoin d'énergie maximale. Le passage rapide du glucose à travers la glycolyse et la déviation des intermédiaires vers la voie des pentoses phosphates et vers la synthèse de la sérine, des lipides et des nucléotides assurent la biosynthèse et maintiennent les cofacteurs rédox nécessaires.

La sécrétion de lactate régénère le NAD+ nécessaire au maintien d'une glycolyse rapide, et le lactate et les protons exportés acidifient également le microenvironnement de manière à altérer les cellules immunitaires.

Empreinte clinique

L'absorption élevée de glucose par de nombreuses tumeurs est à la base de l'imagerie FDG-PET, qui utilise un analogue du glucose radiomarqué pour localiser une maladie métaboliquement active. Les tumeurs présentant un phénotype Warburg faible, comme certains cancers de bas grade ou mucineux, sont moins avides de FDG.

Les médicaments ciblant directement la glycolyse ont été difficiles à développer car les cellules normales en prolifération partagent la voie, de sorte que la plupart des stratégies métaboliques ciblent davantage les dépendances sélectives envers les tumeurs.

À quoi peut et ne peut pas servir le métabolisme

L'utilisation clinique fiable du phénotype Warburg est l'imagerie. Le FDG-PET met en scène de nombreux cancers, évalue la réponse au traitement et détecte les récidives, et ses limites découlent directement de la biologie : le cerveau, les reins et les tissus enflammés sont avides de FDG pour d'autres raisons, et les tumeurs faiblement glycolytiques peuvent être faussement rassurantes.

En tant que cible médicamenteuse, le parcours a été frustrant. Les inhibiteurs des transporteurs de lactate et de lactate-déshydrogénase et d'autres agents dirigés vers la glycolyse restent à l'état de recherche, et la plupart des développements de médicaments métaboliques ont évolué vers des dépendances plus sélectives telles que l'IDH mutant, la glutaminase dans des contextes spécifiques ou le PRMT5 lié à la délétion MTAP.

Points clés à retenir

• ·L'effet Warburg est une absorption élevée de glucose avec production de lactate malgré l'oxygène disponible.
• ·Cela reflète un soutien régulé de la biosynthèse et de l'équilibre redox, et non des mitochondries endommagées.
• ·Il est à la base de l'imagerie FDG-PET et contribue à un microenvironnement acide et immunosuppresseur.