La voie de l'adénosine : récepteurs CD39, CD73 et A2A

La Cascade Enzymatique

L'ectoenzyme CD39 élimine les phosphates de l'ATP extracellulaire pour fabriquer de l'AMP, et CD73 élimine ensuite le dernier phosphate pour fabriquer de l'adénosine. Les deux enzymes sont exprimées sur de nombreuses cellules tumorales, sur les cellules T régulatrices et sur les cellules myéloïdes suppressives.

Le résultat est le passage d’un environnement pro-inflammatoire riche en ATP à un environnement anti-inflammatoire riche en adénosine, concentré là où il fait le plus de bien à la tumeur.

Comment l'adénosine supprime l'immunité

L'adénosine agit principalement par l'intermédiaire du récepteur A2A sur les cellules T et les cellules tueuses naturelles. L'engagement des récepteurs augmente l'AMP cyclique intracellulaire, ce qui atténue la signalisation des récepteurs des lymphocytes T, réduit la production de cytokines et la cytotoxicité et favorise la différenciation régulatrice par rapport aux effecteurs.

L'hypoxie amplifie l'ensemble de la voie : HIF-1 augmente l'expression de CD73 et la production d'adénosine, reliant le noyau tumoral mal oxygéné à la suppression immunitaire locale.

Statut thérapeutique

Les anticorps CD73, les inhibiteurs de CD39 et les antagonistes des récepteurs A2A à petites molécules ont été testés, principalement en association avec le blocage de PD-1. Certains premiers essais ont montré des signes d'activité, en particulier dans les tumeurs présentant une expression génétique élevée de la voie de l'adénosine, mais aucun agent de cette classe n'est approuvé.

Une signature d'expression génique de l'adénosine a été explorée comme moyen de sélectionner des patients, bien qu'il ne s'agisse pas d'un diagnostic compagnon validé.

Pourquoi la voie est toujours poursuivie

Malgré les échecs des essais, l'axe adénosine reste attractif car il constitue un point de convergence : l'hypoxie, les tumeurs à taux élevé de CD73, les lymphocytes T régulateurs et la libération d'ATP par les cellules mourantes le nourrissent tous, donc le bloquer pourrait soulager plusieurs apports suppressifs à la fois. Les sous-groupes présentant une expression élevée de la signature adénosine ont montré les signaux les plus clairs, ce qui détermine la manière dont les nouveaux essais sont inscrits.

La place probable pour ces médicaments, le cas échéant, est en combinaison - avec le blocage de PD-1, avec des agents qui augmentent la libération d'ATP tels que la chimiothérapie ou la radiothérapie, ou avec des traitements qui réduisent l'hypoxie. Aucun n'est approuvé et une signature d'expression génique de l'adénosine est un outil de sélection de recherche plutôt qu'un diagnostic validé.

Points clés à retenir

• ·CD39 et CD73 convertissent l'ATP immunoactivatrice en adénosine immunosuppressive dans la tumeur.
• ·L'adénosine agit par l'intermédiaire du récepteur A2A pour amortir la fonction des cellules T et des cellules tueuses naturelles, et l'hypoxie l'amplifie.
• ·Des médicaments contre CD73, CD39 et A2A sont en cours d'essais, principalement avec des inhibiteurs de points de contrôle, mais aucun n'est approuvé.