mTORC1 vs mTORC2 : deux complexes, des tâches différentes

Différentes sous-unités définissent chaque complexe

Les deux complexes contiennent la kinase mTOR, mLST8 et d'autres sous-unités partagées, mais le partenaire de définition diffère : mTORC1 contient RAPTOR, tandis que mTORC2 contient RICTOR et mSIN1. Ces échafaudages déterminent quels substrats chaque complexe peut atteindre.

RICTOR est amplifié dans une minorité de tumeurs et est étudié comme moyen d'augmenter l'activité de mTORC2, alors que la plupart des altérations de la voie agissent en amont et alimentent principalement mTORC1.

Qu'est-ce qui active mTORC1

mTORC1 se trouve à une jonction de signaux. L'entrée du facteur de croissance arrive via PI3K-AKT, qui désactive le complexe TSC1-TSC2 afin que la petite GTPase RHEB puisse activer mTORC1. La disponibilité des acides aminés est détectée séparément via les Rag GTPases au niveau du lysosome.

Ce n'est que lorsque les signaux du facteur de croissance et des nutriments sont présents que mTORC1 est pleinement activé. Il favorise ensuite la synthèse des protéines (via S6K1 et 4E-BP1), la synthèse des lipides et la production de nucléotides, et supprime l'autophagie.

Ce que fait mTORC2

mTORC2 est activé plus directement par association avec les ribosomes et les produits PI3K. Son travail le plus connu consiste à phosphoryler l'AKT sur la sérine 473, nécessaire à l'activité complète de l'AKT, aux côtés du site PDK1.

mTORC2 régule également les kinases des familles SGK1 et PKC, influençant la survie cellulaire, le métabolisme et le cytosquelette d'actine. Étant donné que mTORC2 se situe en aval de PI3K mais en amont d'AKT, il se situe à l'intérieur d'un réseau de commentaires plutôt qu'à un simple point final.

Pourquoi la rapamycine n'est pas toute l'histoire

La rapamycine et ses analogues (évérolimus, temsirolimus) se lient à FKBP12 et n'inhibent que partiellement les substrats de mTORC1, et ils ne bloquent pas de manière aiguë mTORC2. L'évérolimus est approuvé dans le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs, le cancer du rein avancé, les tumeurs neuroendocrines et les lésions associées au TSC.

L'inhibition incomplète de mTORC1 et le soulagement d'une boucle de rétroaction négative peuvent paradoxalement augmenter la signalisation PI3K-AKT en amont, une des raisons pour lesquelles des inhibiteurs de mTOR kinase compétitifs pour l'ATP, qui frappent les deux complexes, ont été développés.

Notes d'interprétation

Un rapport peut signaler des modifications dans MTOR lui-même, dans TSC1/TSC2 ou dans RICTOR. Celles-ci agissent à des points différents et ne sont pas équivalentes, et les mutations activatrices de MTOR sont rares par rapport aux lésions en amont.

L'activité de la voie mTOR n'est pas systématiquement mesurée en tant que biomarqueur prédictif, et les altérations de la voie décrivent une dépendance et non une instruction de traitement.

Points clés à retenir

• ·mTORC1 (RAPTOR) stimule la croissance anabolique à partir de signaux de nutriments et de facteurs de croissance.
• ·mTORC2 (RICTOR) complète l'activation de l'AKT et façonne la signalisation de survie.
• ·Les analogues de la rapamycine inhibent principalement mTORC1 et peuvent déclencher un feedback en amont.
• ·Les modifications MTOR, TSC1/2 et RICTOR ne sont pas interchangeables.