La mutation AKT1 E17K : un activateur direct de l'AKT

Comment AKT est normalement activé

AKT possède un domaine d'homologie de pleckstrine (PH) qui se lie au lipide PIP3. Lorsque PI3K produit PIP3 au niveau de la membrane, AKT y est recruté, change de forme et est phosphorylé par PDK1 et mTORC2 pour devenir pleinement actif.

PTEN maintient normalement PIP3 à un niveau bas, de sorte que l'activité AKT suit l'équilibre entre PI3K et PTEN.

Quels changements E17K

La substitution E17K se situe dans le domaine PH et augmente son affinité pour les phosphoinositides membranaires, y compris PIP2. Cela permet à AKT de se localiser sur la membrane et d'être activé même lorsque la sortie PI3K est faible.

En effet, E17K dissocie l'activation de l'AKT de la signalisation en amont, produisant une activité de voie constitutive à partir d'un seul changement d'acide aminé.

Où cela se produit

AKT1 E17K est présent dans environ 3 à 6 pour cent des cancers du sein et à des fréquences plus faibles dans les cancers de l'endomètre, des ovaires, du poumon et autres. Il se produit également sous la forme d'une mutation en mosaïque dans le syndrome de prolifération, le syndrome de Proteus.

Cela tend à s'exclure mutuellement avec les mutations de PIK3CA et la perte de PTEN, ce qui est cohérent avec le fait que les trois convergent sur la même voie.

Pertinence pour le traitement

Les inhibiteurs de l'AKT tels que le capivasertib se lient directement à la kinase, de sorte qu'ils peuvent agir sur la signalisation pilotée par E17K. Dans l'essai CAPItello-291, le capivasertib associé au fulvestrant a amélioré les résultats dans le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs avec des altérations de PIK3CA, AKT1 ou PTEN.

Certains inhibiteurs allostériques de l'AKT sont moins efficaces contre E17K parce que la mutation modifie les interactions de domaine, la classe d'inhibiteur est donc importante.

Notes d'interprétation

Un appel AKT1 E17K doit être lu avec la fraction allélique variante et si elle est probablement clonale, ainsi que le type de tumeur et toute co-altération.

La mutation est un événement d'activation de voie ; la décision d'utiliser un inhibiteur de l'AKT repose sur le contexte clinique et les indications approuvées, et non sur la seule mutation.

Points clés à retenir

• ·AKT1 E17K augmente la liaison lipidique au domaine PH, activant l'AKT sans signaux PI3K en amont.
• ·Il est rare mais se propage aux cancers du sein, de l'endomètre et à d'autres cancers.
• ·Elle s'exclut généralement mutuellement avec la mutation PIK3CA et la perte de PTEN.
• ·Les inhibiteurs de l'AKT compétitifs par l'ATP, tels que le capivasertib, peuvent cibler la signalisation pilotée par l'E17K.