Biomarqueurs de la voie PI3K : PIK3CA, PTEN, AKT1 et au-delà

Une voie, plusieurs points d'entrée

PI3K produit le lipide PIP3, qui recrute l'AKT dans la membrane pour l'activation ; PTEN supprime PIP3 et s'oppose à l'ensemble du processus. En aval, AKT et mTORC1 stimulent la croissance, le métabolisme et la survie.

Étant donné que la voie peut être activée au niveau du récepteur, au niveau de PI3K, en perdant le PTEN ou au niveau de l'AKT, aucun test génétique unique ne permet de capturer l'état de la voie. Les rapports énumèrent souvent plusieurs conclusions qui doivent être pondérées ensemble.

Mutations PIK3CA

PIK3CA code pour la sous-unité catalytique p110-alpha de PI3K. Les mutations activatrices se regroupent en quelques points chauds et sont courantes dans les cancers du sein, de l’endomètre, colorectal, de la tête, du cou et du col de l’utérus.

Dans le cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs et HER2 négatif, une mutation activatrice de PIK3CA dans le tissu tumoral ou l'ADN tumoral circulant est utilisée pour sélectionner l'alpelisib, un inhibiteur de PI3K-alpha. En dehors de ce cadre, la valeur prédictive est moins établie.

Perte de PTEN

Le PTEN peut être perdu par mutation, par délétion ou par expression réduite de la protéine par d'autres mécanismes. Ceux-ci sont détectés respectivement par séquençage, par analyse du nombre de copies et par immunohistochimie, et ils ne concordent pas toujours.

La perte de PTEN active la voie de manière constitutive et a été explorée comme biomarqueur pour les inhibiteurs de l'AKT, mais la standardisation et la notation des tests restent des défis, la méthode doit donc toujours accompagner le résultat.

AKT1 et autres modifications

La mutation récurrente AKT1 E17K active directement l'AKT en modifiant sa liaison membranaire. C'est rare mais on le retrouve dans les cancers du sein, de l'endomètre et d'autres cancers. Des amplifications AKT2 et AKT3 se produisent également.

Dans l'essai CAPItello-291, le capivasertib, inhibiteur de l'AKT, associé au fulvestrant, a montré un bénéfice dans le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs avec des altérations de PIK3CA, AKT1 ou PTEN, en les traitant comme un groupe combiné à voie modifiée.

Lecture d'un rapport de parcours

Notez quel gène est modifié, la variante spécifique ou le changement du nombre de copies, le test utilisé et si l'échantillon était du tissu ou du sang. Une variante sous-clonale à faible fraction allélique n’est pas la même chose qu’un pilote clonal.

Les altérations concomitantes sont importantes : par exemple, la perte simultanée de PTEN a été associée à un bénéfice réduit de certains inhibiteurs de voie dans des analyses rétrospectives.

Points clés à retenir

• ·La voie PI3K peut être activée en plusieurs points, donc aucun gène ne définit son statut.
• ·La mutation PIK3CA sélectionne l'alpelisib dans le cancer du sein avancé HR-positif.
• ·La perte de PTEN dépend de la méthode (séquençage, nombre de copies, immunohistochimie).
• ·Les essais sur le Capivasertib regroupent les altérations de PIK3CA, AKT1 et PTEN comme étant modifiées par voie.