Points chauds de mutation PIK3CA : modifications des domaines hélicoïdaux et kinases

La structure de p110-alpha

PIK3CA code pour p110-alpha, la sous-unité catalytique de PI3K, qui est normalement contrôlée par la sous-unité régulatrice p85. p110-alpha possède plusieurs domaines, dont un domaine hélicoïdal et un domaine kinase C-terminal.

Les mutations cancéreuses perturbent les contraintes exercées sur l'enzyme plutôt que de créer une nouvelle activité, c'est pourquoi elles se regroupent là où les contacts régulateurs sont établis.

Points d'accès à domaine hélicoïdal (E542K, E545K)

Les mutations au niveau des codons 542 et 545 dans le domaine hélicoïdal rompent le contact inhibiteur entre p110-alpha et p85. Cela libère l'enzyme de la suppression médiée par p85 tout en laissant sa dépendance à l'égard de RAS-GTP largement intacte.

Ces mutations font partie des modifications de PIK3CA les plus courantes dans le cancer du sein et d'autres cancers.

Point d'accès du domaine Kinase (H1047R)

La mutation H1047R dans le domaine kinase fonctionne différemment. Il modifie l'orientation de la région catalytique et son interaction avec la membrane, augmentant ainsi l'activité d'une manière largement indépendante de la liaison du RAS.

H1047R et les mutations du domaine hélicoïdal peuvent donc avoir une signalisation quelque peu différente et, dans les modèles de laboratoire, des sensibilités différentes à des inhibiteurs spécifiques.

Non-Hotspot et mutations multiples

Au-delà des points chauds classiques, des mutations activatrices plus rares se produisent dans tout le gène, et certaines tumeurs portent deux mutations PIK3CA dans le même allèle, ce qui peut produire une activation de voie plus forte que l'une ou l'autre seule.

Les tests qui rapportent uniquement les points chauds communs peuvent ne pas les détecter, de sorte que l'étendue du test est importante lorsqu'un résultat est négatif.

Tests et interprétation

Les tests PIK3CA pour l'éligibilité à l'alpelisib dans le cancer du sein peuvent utiliser du tissu tumoral ou de l'ADN tumoral circulant, et une liste définie de variantes activatrices est considérée comme admissible. Une variante de signification incertaine dans PIK3CA n’est pas un résultat qualificatif.

Le codon spécifique, la fraction allélique et la présence ou non de plus d'une mutation PIK3CA méritent tous d'être enregistrés.

Points clés à retenir

• ·Les mutations PIK3CA se concentrent sur les points chauds hélicoïdaux (E542K, E545K) et kinase (H1047R).
• ·Les mutations hélicoïdales perturbent la retenue de p85 ; H1047R modifie l'engagement de la membrane.
• ·Certaines tumeurs portent des doubles mutations PIK3CA avec une activation plus forte.
• ·Seules les variantes activatrices définies sont admissibles à l'alpelisib ; un VUS ne le fait pas.