Comment fonctionne Alpelisib : cibler l'isoforme alpha PI3K

La voie Alpelisib interrompt

La PI3K de classe I convertit le lipide membranaire PIP2 en PIP3, qui recrute l'AKT dans la membrane et l'active, entraînant la croissance, la survie et le métabolisme via mTOR et d'autres effecteurs. PTEN inverse la réaction. Les mutations activant PIK3CA (points chauds dans les domaines hélicoïdaux et kinases) augmentent le débit de la voie.

L'alpelisib se lie au site ATP de la sous-unité catalytique p110-alpha et bloque la réaction lipidique kinase.

Pourquoi la sélectivité des isoformes

Il existe quatre isoformes catalytiques PI3K de classe I (alpha, bêta, delta, gamma) avec des rôles distincts. Les inhibiteurs de Pan-PI3K les bloquent tous et étaient limités par leur toxicité (éruption cutanée, élévation des enzymes hépatiques, effets sur l'humeur) sans une efficacité clairement meilleure.

L'alpelisib concentre l'inhibition sur l'isoforme activée par les mutations PIK3CA, ce qui améliore la fenêtre thérapeutique mais n'élimine pas les effets métaboliques ciblés.

L'hyperglycémie est basée sur un mécanisme

PI3K-alpha est l'isoforme qui médie la signalisation de l'insuline. Son inhibition provoque une résistance à l'insuline, augmentant ainsi la glycémie ; le pancréas répond avec plus d'insuline, qui peut réagir pour réactiver la PI3K dans la tumeur.

L'hyperglycémie est donc attendue, est surveillée dès le départ et est gérée par la metformine et d'autres mesures. C’est également la raison pour laquelle les stratégies de régime cétogène et d’inhibiteurs du SGLT2 sont étudiées parallèlement à l’inhibition de la PI3K-alpha.

Sélection des patients et résistance

Le bénéfice de l'essai SOLAR-1 était limité aux tumeurs présentant une mutation PIK3CA, détectée dans le tissu tumoral ou dans l'ADN tumoral circulant, un test validé est donc requis. La résistance se développe par la perte de PTEN, AKT1 ou d'autres mutations de voie, et par la réactivation via l'isoforme bêta ou les récepteurs en amont.

Les nouveaux inhibiteurs de PI3K-alpha et les agents sélectifs des mutants visent à améliorer la tolérance et la durabilité.

Gestion de l'hyperglycémie et d'autres toxicités

Comme une hyperglycémie est attendue, la glycémie à jeun et l'HbA1c sont vérifiées avant de commencer et la glycémie est étroitement surveillée au cours des premières semaines. La metformine est le premier traitement habituel de l'hyperglycémie apparue pendant le traitement, avec des agents supplémentaires ou une référence en endocrinologie si elle n'est pas contrôlée ; des élévations sévères nécessitent de retenir le médicament. Un diabète préexistant mal contrôlé constitue une contre-indication relative.

L'autre toxicité limitant la dose est l'éruption cutanée, que les antihistaminiques prophylactiques non sédatifs réduisent. La diarrhée, les plaies buccales, les nausées et la fatigue sont fréquents et la pneumopathie est rare. Alpelisib est pris une fois par jour avec de la nourriture.

Tests : biopsie tissulaire et liquide

Une mutation PIK3CA peut être identifiée dans le tissu tumoral ou dans l'ADN tumoral circulant à partir d'un échantillon de sang. La biopsie liquide est pratique et permet d'échantillonner plusieurs sites tumoraux à la fois, mais un résultat plasmatique négatif n'exclut pas une mutation, c'est pourquoi un test tissulaire est recommandé lorsque le plasma est négatif.

Les mutations pertinentes se regroupent au niveau de points chauds connus dans les domaines hélicoïdal (E542K, E545K) et kinase (H1047R), et les diagnostics compagnons sont validés pour une liste définie. Un changement de PIK3CA en dehors de cette liste, ou observé uniquement à une faible fraction allélique, nécessite une interprétation prudente.

Points clés à retenir

• ·L'alpelisib bloque la sous-unité p110-alpha PI3K codée par PIK3CA, le gène le plus muté de la voie.
• ·La sélectivité des isoformes élargit la fenêtre thérapeutique par rapport aux inhibiteurs pan-PI3K.
• ·L'hyperglycémie est un effet ciblé nécessitant une surveillance ; La perte de PTEN et la mutation AKT1 entraînent la résistance.