Comment fonctionnent les inhibiteurs de mTOR : les rapalogs et le problème de rétroaction

Ce que mTORC1 contrôle

mTORC1 intègre la signalisation du facteur de croissance (via PI3K-AKT), l'état nutritionnel et énergétique et le stress. Lorsqu'il est actif, il favorise la synthèse des protéines et des lipides et bloque l'autophagie, en grande partie en phosphorylant la S6 kinase et la 4E-BP1. Le complexe TSC1-TSC2 est le principal frein de mTORC1 ; la perte de l’un ou l’autre le libère.

mTORC2, un complexe distinct, phosphoryle et aide à activer complètement l'AKT.

Comment les Rapalogs l'inhibent

Les rapalogues se lient à la protéine FKBP12, et le complexe se lie ensuite à mTOR sur un site en dehors du site actif de la kinase, atténuant ainsi mTORC1 de manière allostérique. Cela inhibe fortement la phosphorylation de la kinase S6, mais celle de 4E-BP1 seulement faiblement et de manière transitoire, de sorte que la traduction dépendante de la coiffe n'est pas complètement arrêtée.

mTORC2 n'est en grande partie pas affecté par une exposition à court terme au rapalog. Ainsi, un rapalog bloque une partie de mTORC1 et laisse mTORC2 intact.

La boucle de rétroaction

mTORC1 actif supprime normalement la signalisation jusqu'à PI3K via la kinase S6. Lorsqu'un rapalog soulage cette suppression, l'activité de PI3K-AKT rebondit et, avec mTORC2 toujours fonctionnel, l'AKT peut être plus actif qu'auparavant.

Cette réactivation par rétroaction atténue l'efficacité du rapalog en monothérapie et constitue une raison pour les combiner avec une thérapie endocrinienne ou des inhibiteurs de PI3K/AKT.

Où ils sont utilisés

L'évérolimus est utilisé avec l'exémestane dans le cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux positifs après progression sous un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase (BOLERO-2), dans le carcinome rénal avancé, dans les tumeurs neuroendocrines du pancréas et du poumon et dans les tumeurs associées au complexe de la sclérose tubéreuse de Bourneville où la perte de TSC rend les cellules dépendantes de mTOR. Le temsirolimus est utilisé dans le carcinome rénal.

Les effets de classe comprennent les ulcères buccaux (stomatite), la pneumopathie non infectieuse, l'hyperglycémie et l'hyperlipidémie, ainsi que l'immunosuppression.

Dosage et effets de classe en détail

L'évérolimus est un comprimé oral pris une fois par jour à une dose qui varie selon l'indication ; Le temsirolimus est une perfusion intraveineuse hebdomadaire administrée avec une prémédication antihistaminique. Les deux sont des substrats du CYP3A avec un potentiel d'interaction médicamenteuse important, et les taux sanguins d'évérolimus sont parfois mesurés pour guider le dosage dans ses utilisations non oncologiques.

Les effets de classe découlent de la biologie : la stomatite est souvent le premier problème et le plus limitant et est atténuée par un bain de bouche aux corticostéroïdes ; une pneumopathie non infectieuse peut apparaître à l'imagerie avant les symptômes ; l'hyperglycémie et l'hyperlipidémie reflètent des effets métaboliques ; et l’immunosuppression augmente le risque d’infection. La cicatrisation des plaies est altérée, le dosage est donc interrompu en période d'intervention chirurgicale.

Points clés à retenir

• ·Les rapalogues inhibent allostériquement et partiellement mTORC1, réduisant fortement la signalisation S6K mais pas la signalisation 4E-BP1.
• ·Le soulagement du feedback de mTORC1 sur PI3K réactive l'AKT, limitant l'efficacité d'un agent unique.
• ·Ils fonctionnent mieux là où les cellules sont dépendantes de mTOR (perte de TSC) ou combinées à une thérapie endocrinienne ou sur l'axe PI3K.