TSC1 et TSC2 : Le frein en amont de mTORC1

Comment fonctionne le complexe

TSC1 (hamartin) et TSC2 (tubérine) forment un complexe, avec une troisième sous-unité TBC1D7. TSC2 agit comme une protéine activatrice de la GTPase pour la petite GTPase RHEB, maintenant la RHEB dans son état inactif lié au GDP.

Un RHEB actif lié au GTP est nécessaire pour activer mTORC1 au niveau du lysosome. Ainsi, lorsque le complexe TSC fonctionne, mTORC1 est maintenu enfoncé ; lorsqu'il est perdu, RHEB reste actif et la signalisation mTORC1 est élevée.

Intégration de signaux

Le complexe TSC est un hub d'intégration de signaux. La signalisation du facteur de croissance via AKT et ERK phosphoryle TSC2 pour l'inhiber, favorisant ainsi la croissance. Le stress énergétique active l'AMPK, qui phosphoryle TSC2 pour renforcer le frein et arrêter mTORC1.

Cela permet à un seul complexe de concilier les signaux favorables à la croissance et au stress avant qu'ils n'atteignent mTORC1.

Complexe de Sclérose Tubéreuse

Les variantes de perte de fonction germinale de TSC1 ou TSC2 provoquent un complexe de sclérose tubéreuse de Bourneville, une maladie autosomique dominante caractérisée par des tumeurs bénignes du cerveau, de la peau, du cœur, des poumons et des reins, ainsi que par l'épilepsie et des caractéristiques neuropsychiatriques.

Les inhibiteurs de mTOR (évérolimus, sirolimus) sont approuvés pour plusieurs manifestations du TSC, notamment l'astrocytome à cellules géantes sous-épendymaires, l'angiomyolipome rénal et la lymphangioléiomyomatose, car ces lésions sont directement provoquées par mTORC1 non retenu.

Perte de TSC dans le cancer sporadique

Des altérations somatiques de TSC1 ou TSC2 surviennent dans une minorité de cancers de la vessie, de tumeurs rénales, y compris un sous-ensemble présentant une activité mTORC1 élevée, et d'autres cancers. Des rapports de cas et de petites séries ont décrit des réponses aux inhibiteurs de mTOR dans des tumeurs altérées par la TSC.

La preuve la plus solide est une justification biologique ; Le statut TSC n’est pas un biomarqueur prédictif largement validé pour tous les types de tumeurs.

Notes d'interprétation

Un variant TSC1 ou TSC2 doit être classé pour sa pathogénicité et évalué pour savoir s'il est de lignée germinale ou somatique, puisqu'une découverte de lignée germinale a des implications pour l'individu et la famille que n'a pas la découverte d'une tumeur somatique.

La perte du deuxième allèle dans une tumeur est pertinente pour savoir si la voie est réellement dérégulée.

Points clés à retenir

• ·TSC1-TSC2 inactive RHEB et constitue le frein principal de mTORC1.
• ·AKT et ERK desserrent le frein ; L'AMPK le renforce sous stress énergétique.
• ·La perte de la lignée germinale TSC1/TSC2 provoque la sclérose tubéreuse, où les inhibiteurs de mTOR sont approuvés pour des lésions spécifiques.
• ·La perte somatique de TSC est une justification biologique de l’inhibition de mTOR, et non un biomarqueur pan-cancer validé.