Isoformes PI3K expliquées : p110-alpha, -beta, -gamma et -delta

Quatre isoformes catalytiques

Les sous-unités catalytiques PI3K de classe I sont p110-alpha (PIK3CA), p110-beta (PIK3CB), p110-gamma (PIK3CG) et p110-delta (PIK3CD). Alpha et bêta sont exprimés au sens large ; gamma et delta sont concentrés dans les cellules immunitaires.

Tous génèrent le même produit lipidique, PIP3, mais ils sont recrutés et régulés différemment, donc bloquer l'un ne bloque pas nécessairement les autres.

p110-alpha : Le cheval de bataille contre le cancer

p110-alpha porte les mutations activatrices récurrentes dans le cancer et médie la plupart des signalisations PI3K induites par les facteurs de croissance en aval des récepteurs tyrosine kinases. C'est la cible de l'alpelisib dans le cancer du sein mutant PIK3CA.

Un effet caractéristique sur la cible de l'inhibition de p110-alpha est l'hyperglycémie, car la signalisation de l'insuline passe par cette isoforme.

Tumeurs p110-beta et PTEN-Null

p110-bêta est régulée en partie par des récepteurs couplés à la protéine G et est l'isoforme sur laquelle de nombreuses tumeurs déficientes en PTEN dépendent pour la signalisation continue de PI3K.

Cela a conduit au développement d'inhibiteurs p110-bêta-sélectifs et alpha/bêta destinés spécifiquement aux cancers sans PTEN tels que certains cancers de la prostate, bien que les résultats cliniques aient été modestes.

p110-delta et -gamma : isoformes immunitaires

p110-delta est essentiel pour la signalisation des lymphocytes B, et l'idelalisib, un inhibiteur delta-sélectif, et le double inhibiteur delta/gamma, duvelisib, sont utilisés dans certaines tumeurs malignes des lymphocytes B, avec des toxicités à médiation immunitaire telles que la colite et la pneumopathie.

p110-gamma façonne le comportement des cellules myéloïdes dans le microenvironnement tumoral, et l'inhibition gamma-sélective est testée en tant que combinaison d'immunothérapie plutôt qu'en tant qu'agent antitumoral direct.

Notes d'interprétation

Une mutation PIK3CA est un événement alpha-isoforme ; cela n’implique pas de dépendance à l’égard des bêta, gamma ou delta, et c’est l’isoforme alpha qui concerne les tests actuels des biomarqueurs du cancer du sein.

Les inhibiteurs sélectifs des isoformes ont des profils de toxicité distincts qui découlent directement de l'endroit où chaque isoforme agit normalement.

Points clés à retenir

• ·La classe I PI3K possède quatre isoformes catalytiques : alpha, bêta (large) et gamma, delta (immunitaire).
• ·p110-alpha est porteur de mutations de points chauds du cancer et est ciblé par l'alpelisib ; l’hyperglycémie est en bonne voie.
• ·Les tumeurs PTEN nulles dépendent souvent de p110-beta.
• ·Les inhibiteurs de p110-delta et -gamma sont utilisés dans les cancers à cellules B et étudiés comme partenaires d'immunothérapie.